重癥患者抗生素使用現(xiàn)狀調(diào)查與膿毒癥多變量早期預(yù)警模型(EPMMS)的構(gòu)建.pdf

1、本文分為以下幾個(gè)部分進(jìn)行探討：
　　第一部分 重癥患者抗生素使用現(xiàn)狀調(diào)查
　　目的:
　　廣譜抗生素過度使用所致的多重耐藥菌已經(jīng)嚴(yán)重威脅到全球公共衛(wèi)生安全?？股氐倪^度暴露是抗生素耐藥產(chǎn)生及感染增加的重要誘因。重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)高強(qiáng)度的抗生素使用和隨之而來高發(fā)的多重耐藥菌感染，業(yè)已經(jīng)成為重癥患者死亡率增加及醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重的重要原因。盡管我國2012版《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》已正式實(shí)施多年，然而臨床上抗生素耐藥情況依

2、然十分嚴(yán)峻。因此，急需了解實(shí)際的臨床抗生素使用情況。本部分的目的是為了獲得ICU重癥患者的抗生素使用及病原學(xué)耐藥情況的多中心數(shù)據(jù)，為抗生素治療的相關(guān)臨床決策和研究提供依據(jù)。
　　方法:
　　根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，我們調(diào)查了自2014年3月1日到2014年7月30日入住8家ICU的重癥患者。主要調(diào)查內(nèi)容為重癥患者抗生素的使用與病原學(xué)耐藥情況，采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)比較了膿毒癥與非膿毒癥重癥病例的差異，并且采用多變量Logist

3、ic回歸法分析膿毒癥重癥患者住院死亡的危險(xiǎn)因素。
　　結(jié)果:
　　本研究共納入644例重癥病例，其中膿毒癥患者為230例(35.7％)，非膿毒癥患者414例(64.3％)。共有577例重癥患者入ICU首日即接受了抗生素治療(89.6％)，其中非膿毒癥重癥患者為347例(60.1％)。β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑（BLICs，如舒普深）是使用率最高(47.0％)與用量最大(2540.49DDD，43.8％)的抗菌藥物。

4、非膿毒癥病例首日BLICs類(43.5％ vs.52.2％，P=0.051)、三代及三代以上頭孢菌素（13.5％ vs.8.3％，P=0.061）、氟喹諾酮類抗生素(4.0％vs.8.3％，P=0.129)使用率與膿毒癥病例比較無顯著性差異;非膿毒癥病例人均碳青霉烯類、三代及三代以上頭孢菌素、二代及二代以下頭孢菌素、抗MRSA抗生素、抗真菌藥使用量與膿毒癥病例比較差異不明顯。在所有重癥病例中，共分離獲得364株病原體，其中190株(52

5、.2％)為多重耐藥病原體(MDROs)，碳青霉烯類/萬古霉素耐藥的MDROs有103株(28.3％)。在分離到的菌株中，非膿毒癥與膿毒癥病例的總MDROs及對(duì)碳青霉烯類/萬古霉素耐藥MDROs感染/定植無顯著性差異。多變量分析顯示，膿毒癥(OR=1.855，95％ CI1.161-2.963，P=0.010)是重癥病例住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而有效首次抗生素治療（OR=0.171，95％CI0.107-0.272，P＜0.001）是重癥

6、病例住院死亡的保護(hù)因素。
　　結(jié)論:
　　在ICU內(nèi)，非膿毒癥重癥患者廣譜抗生素使用過度，增加了整體重癥患者抗生素使用率，可能與重癥患者多重耐藥病原體感染/定植比例高有關(guān)。膿毒癥是重癥患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而有效的首次抗生素治療是住院死亡的保護(hù)因素。因此，膿毒癥的早期診斷以及抗生素的合理使用對(duì)于改善重癥患者的預(yù)后至關(guān)重要。
　　第二部分 重癥患者膿毒癥多變量早期預(yù)警模型(EPMMS)的構(gòu)建
　　目的:

7、>　　膿毒癥，包括重癥膿毒癥和膿毒性休克，是重癥患者中較為常見的一系列綜合征，具有高死亡率、高醫(yī)療負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)?？股氐暮侠硎褂檬歉纳颇摱景Y患者預(yù)后的關(guān)鍵措施，其過度暴露可導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。前期“重癥患者抗生素使用及抗生素耐藥現(xiàn)狀調(diào)查”的結(jié)果顯示有效的首次抗生素治療是重癥患者住院死亡的保護(hù)因素。因此，早期甄別重癥患者是否膿毒癥就成了抗生素合理使用的重要環(huán)節(jié)。目前臨床常用的細(xì)菌培養(yǎng)方法耗時(shí)長，敏感性低，而PCT等生物學(xué)標(biāo)志物的診斷效能備受爭

8、議，因此，探尋臨床早期快速準(zhǔn)確診斷膿毒癥的預(yù)警模型迫在眉睫。本部分研究的目的是在重癥病人中，聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)常規(guī)的臨床變量構(gòu)建膿毒癥早期預(yù)警模型(EPMMS)。
　　方法:
　　在9個(gè)大學(xué)附屬醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中，我們開展病例對(duì)照研究，以膿毒癥患者為病例組，非膿毒癥患者為對(duì)照組。在其中8個(gè)ICU中，我們共納入573個(gè)病例，構(gòu)成人群1;而在第9個(gè)ICU中納入200個(gè)病例，構(gòu)成人群2。收集上述所有重癥患者入科時(shí)的臨床數(shù)據(jù)。在

9、人群1中，采用多變量Logistic回歸的分析方法建立預(yù)警模型，并用ROC(Receiver operation characteristic)曲線下面積(AUC)來評(píng)價(jià)模型的分辨能力，用Hosmer-Lemeshow試驗(yàn)來評(píng)價(jià)模型擬合優(yōu)度。而后，在人群2中采用歷史性隊(duì)列研究的方法，對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證。
　　結(jié)果:
　　在人群1中，經(jīng)協(xié)變量校正后，EPMMS模型顯示中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)，C反應(yīng)蛋白(CRP)水平（O

10、R=1.013，95％ CI1.009-1.017，P＜0.001）及急性生理與慢性健康(APACHE)評(píng)分Ⅱ（OR=1.339，95％ CI1.120-1.1601，P=0.001）是膿毒癥發(fā)生的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hosmer-Lemeshow試驗(yàn)（x2=5.886，P=0.660）顯示模型擬合優(yōu)良;同時(shí)，模型具有良好的區(qū)分膿毒癥與非膿毒癥的能力(AUC0.801，95％CI:0.764-0.837)。將EPMMS模型在人群2中驗(yàn)證結(jié)

11、果顯示，EPMMS的預(yù)警能力良好(膿毒癥-1: AUC0.846，95％ CI0.792-0.900;膿毒癥-3: AUC0.848，95％CI0.794-0.901)。EPMMS評(píng)分=0.292×（ln APACHEⅡ評(píng)分）+0.023×(ln NLR)+0.013×（ln CRP，mg/ml），ln代表自然對(duì)數(shù)。依據(jù)EPMMS評(píng)分將人群1劃分的4個(gè)危險(xiǎn)等級(jí)，隨著危險(xiǎn)等級(jí)升高，膿毒癥-1/-3的發(fā)生率（中、高及極高風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生膿毒癥的概

12、率分別是低風(fēng)險(xiǎn)組2.468/3.369、3.544/5.514及6.991/11.515倍）與患者的死亡率（中、高及極高風(fēng)險(xiǎn)組發(fā)生膿毒癥的概率分別是低風(fēng)險(xiǎn)組3.450，12.267及15.300倍）均隨之升高。
　　結(jié)論:
　　包含NLR、CRP及APACHEⅡ評(píng)分的EPMMS模型能夠早期準(zhǔn)確預(yù)警ICU內(nèi)重癥患者的膿毒癥;EPMMS評(píng)分，即0.292×（ln APACHEⅡ評(píng)分）+0.023×(lnNLR)+0.013×(l

13、n CRP，mg/ml)，對(duì)重癥患者28天死亡率也有一定預(yù)測能力。
　　第三部分 亮氨酸拉鏈基序ATF樣轉(zhuǎn)錄因子(BATF)聯(lián)合多變量改良EPMMS模型及其應(yīng)用
　　目的:
　　前期研究“重癥患者膿毒癥EPMMS模型的構(gòu)建”中構(gòu)建的EPMMS模型具有較好地識(shí)別重癥患者中膿毒癥的能力，但納入指標(biāo)均基于常規(guī)臨床數(shù)據(jù)。鑒于膿毒癥病理生理過程仍未完全闡明，引入新的候選指標(biāo)有望進(jìn)一步提高模型的預(yù)警效能。既往Timothy等通過生

14、物信息學(xué)研究方法發(fā)現(xiàn)，11個(gè)基因在早期重癥感染與非感染性炎癥患者之間的表達(dá)存在顯著性差異。本部分研究擬以其中表達(dá)顯著升高的6個(gè)基因作為候選生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行篩選，并與前期的EPMMS模型聯(lián)合，以進(jìn)一步優(yōu)化膿毒癥預(yù)警模型。而后，將改良的EPMMS模型在重癥患者人群中進(jìn)行應(yīng)用，驗(yàn)證其預(yù)測膿毒癥的能力。
　　方法:
　　本項(xiàng)研究在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)及急診重癥監(jiān)護(hù)室(EICU)中開展，共納入166例重癥患者

15、，分為人群1（32人）、人群2(75人)和人群3（61人）。人群1用于驗(yàn)證生物學(xué)標(biāo)志物在膿毒癥與非膿毒癥白細(xì)胞中表達(dá)的差異。人群2用于改良EPMMS模型，即在EPMMS模型中加入有差異表達(dá)的生物學(xué)標(biāo)志物，以logistic回歸進(jìn)行篩選，并采用Hosmer-Lemeshow試驗(yàn)來評(píng)價(jià)改良模型的擬合優(yōu)度、采用AUC評(píng)價(jià)改良模型對(duì)膿毒癥的分辨能力。最后，在人群3中進(jìn)一步驗(yàn)證改良EPMMS模型的膿毒癥預(yù)測能力。
　　結(jié)果:
　　各生

16、物標(biāo)志物在人群1中的表達(dá)結(jié)果顯示，癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子1(CEACAM1)(P=0.010)與亮氨酸拉鏈基序ATF樣轉(zhuǎn)錄因子（BATF)（P=0.024）mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達(dá)存在顯著性差異。而在人群2中，單因素分析結(jié)果顯示，BATF(P＜0.001)mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達(dá)存在顯著性差異，而CEACAM1 mRNA在膿毒癥與非膿毒癥重癥病人中表達(dá)差異不顯著。故在單因素分析后，將BATF變量納入lo

17、gistic回歸模型。多變量分析顯示，急性生理和慢性健康評(píng)估(APACHE)Ⅱ評(píng)分、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平水平及BATF表達(dá)水平是膿毒癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示改良的EPMMS模型具有良好的擬合優(yōu)度（x2=11.077，P=0.197）。同原EPMMS模型相比，加入生物學(xué)標(biāo)志物BATF后的改良EPMMS模型區(qū)分膿毒癥與非膿毒癥的能力有所提高。在人群3中，改良EPMM