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文檔簡(jiǎn)介
1、瘧疾是當(dāng)今世界重要的傳染性疾病之一,每年在世界范圍內(nèi)造成數(shù)十萬(wàn)感染者的死亡,其中絕大多數(shù)是由感染惡性瘧疾引起的。孕婦和兒童是主要的易感人群。瘧原蟲耐藥株尤其是化學(xué)藥物耐藥株的出現(xiàn)是消滅瘧疾的主要障礙之一。與此同時(shí),化學(xué)藥物所產(chǎn)生的嚴(yán)重的不良反應(yīng)阻礙了孕婦和嬰兒獲得合適的治療方案??贵w藥是抗瘧治療的新策略,瘧原蟲相關(guān)蛋白配體與宿主細(xì)胞表達(dá)的受體蛋白的發(fā)現(xiàn)為其提供了契機(jī)。然而瘧原蟲具有種屬特異性,極大地限制了抗體尤其是人源化單克隆抗體的抗瘧
2、藥效評(píng)估模型的選擇。在小動(dòng)物模型中,感染惡性瘧原蟲的人紅細(xì)胞移植免疫缺陷小鼠模型成為了一種評(píng)估抗瘧藥體內(nèi)藥效的很好的工具,并得到越來(lái)越廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。
在體外實(shí)驗(yàn)中,本實(shí)驗(yàn)室針對(duì)受體蛋白CD147研制的人源化單克隆抗體HP6H8對(duì)不同株的惡性瘧原蟲都有顯著的抑制效果(該部分實(shí)驗(yàn)由本實(shí)驗(yàn)室張夢(mèng)瑤博士完成)。但是該抗體在體內(nèi)能否達(dá)到同樣的抗瘧效果,仍是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題。本研究旨在通過(guò)構(gòu)建感染惡性瘧疾的人紅細(xì)胞移植NOD/SCI
3、D小鼠模型來(lái)評(píng)估人源化單克隆抗體HP6H8的體內(nèi)抗惡性瘧疾的藥效學(xué)效果。研究主要由兩部分內(nèi)容組成:
第一部分:構(gòu)建感染惡性瘧原蟲的人紅細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠模型
通過(guò)腹腔注射免疫抑制劑,抑制NOD/SCID小鼠體內(nèi)以巨噬細(xì)胞為主的先天性免疫反應(yīng)以及由外源物質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)。采用多次靜脈注射的方法,構(gòu)建外周血移植人紅血細(xì)胞的 NOD/SCID小鼠模型。采用流式細(xì)胞技術(shù),檢測(cè)人紅細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠外周血中
4、人紅血細(xì)胞的移植率,剔除人紅血細(xì)胞移植率過(guò)低的小鼠。選用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)株3D7,采用單次靜脈注射的方法感染人紅血細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠。小鼠感染惡性瘧原蟲后,尾靜脈取血制備薄血膜涂片,吉姆薩染色后進(jìn)行顯微鏡檢觀察小鼠外周血中惡性瘧原蟲生存狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,NOD/SCID小鼠外周血中人紅血細(xì)胞的移植率可達(dá)到80%以上,惡性瘧原蟲能夠在人紅細(xì)胞移植小鼠外周血中以0.1%左右的初始原蟲率經(jīng)歷完整的紅細(xì)胞內(nèi)期生活周期并且能夠正常增殖,表明我
5、們成功構(gòu)建了感染惡性瘧原蟲的人紅細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠模型。
第二部分:人源化單克隆抗體HP6H8體內(nèi)藥效評(píng)估
運(yùn)用感染惡性瘧原蟲的人紅細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠模型,進(jìn)行人源化單克隆抗體HP6H8的體內(nèi)抗惡性瘧疾藥效學(xué)評(píng)估。依據(jù)外周血人紅血細(xì)胞移植率以及給藥前惡性瘧原蟲的感染率,對(duì)小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組。人紅細(xì)胞移植小鼠感染惡性瘧原蟲后,通過(guò)靜脈途徑單次注射給藥。每天小鼠尾靜脈取血制備薄血膜涂片,吉姆薩染色后顯微
6、鏡檢觀察各組小鼠外周血中惡性瘧原蟲的生存狀態(tài)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,人源化單克隆抗體 HP6H8體內(nèi)抑制惡性瘧原蟲的有效濃度為0.948mg/kg;給藥劑量為2mg/kg時(shí),小鼠外周血中的瘧原蟲被完全清除。
綜上所述,本研究成功構(gòu)建了惡性瘧原蟲感染的人紅細(xì)胞移植NOD/SCID小鼠模型。本研究成功利用構(gòu)建的惡性瘧小鼠模型對(duì)人源化單抗HP6H8進(jìn)行體內(nèi)抗惡性瘧疾藥效學(xué)評(píng)估。本實(shí)驗(yàn)室研制的人源化單抗HP6H8具有顯著的體內(nèi)外抗瘧效果,對(duì)其
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