早期及晚期三陰性乳腺癌化療療效的臨床及基礎(chǔ)研究.pdf

1、本文主要從以下幾個(gè)部分展開論述:
　　第一部分 ATM和自噬相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與早期三陰性乳腺癌化療療效的相關(guān)性研究
　　目的:三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)占所有乳腺癌的10％-20％，由于缺乏治療靶點(diǎn)，化療是TNBC的主要治療方式。然而，很大一部分患者會(huì)因?qū)熕幬锂a(chǎn)生耐藥性而發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，尋找可以預(yù)測TNBC化療耐藥性的生物標(biāo)記物具有重要意義。ATM基因

2、及自噬相關(guān)基因與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、耐藥性產(chǎn)生及預(yù)后具有密切關(guān)系。本研究旨在探索ATM基因及自噬相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）與TNBC化療療效的相關(guān)性。
　　方法:本研究共納入331例有血液標(biāo)本的TNBC患者。所有患者均在1999年12月至2015年7月間于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受含蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物方案的輔助化療。采用高通量MassARRAY時(shí)間飛行質(zhì)譜生物芯

3、片系統(tǒng)(Sequenom)對331例患者的ATM基因及自噬相關(guān)基因(ATG5，ATG7，ATG12，ATG13，MAP1LC3A和MAP1LC3B)的共24個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型檢測。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)、Kaplan-Meier生存分析及Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究各SNP的不同基因型與TNBC無病生存(Diseasefree survival，DFS)的相關(guān)性。此外，根據(jù)臨床病理特征對患者進(jìn)行分層，利用Kaplan-Meier生存分析在不同亞組

4、中研究不同基因型與患者DFS的相關(guān)性。
　　結(jié)果:ATG5基因rs473543位點(diǎn)的三種基因型(AA、GA和GG)在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組和無病生存組間的分布頻率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.024)。Kaplan-Meier生存分析顯示具有AA+GA基因型患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)要顯著高于GG基因型患者(P=0.034)。多因素COX回歸分析校正臨床因素的影響后，發(fā)現(xiàn)rs473543位點(diǎn)AA/GA基因型是早期TNBC患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR，1.73;

5、95％ CI，1.04-2.87;P=0.034)。
　　亞組分析結(jié)果顯示:1.在年齡≤40歲的患者中，位于ATG13基因的rs13448位點(diǎn)的CC基因型與更長的DFS相關(guān)(P=0.004)，位于MAP1LC3A基因的rs4911429位點(diǎn)的AA基因型則與更短的DFS相關(guān)(P=0.001);在年齡＞40的患者中，位于ATG13基因的rs10838611位點(diǎn)的CC基因型與更好的預(yù)后相關(guān)(P=0.028)2.在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者中，

6、rs4911429的AA基因型(P=0.036)、ATM基因的rs228589位點(diǎn)的TT基因型(P=0.028)與更差的預(yù)后相關(guān)，而位于ATG5基因的rs473543位點(diǎn)的GG基因型與更好的預(yù)后相關(guān)(P=0.027);在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者中，位于ATG7基因的rs4684789位點(diǎn)的GG基因型患者有更長的DFS(P=0.042)3.在無脈管瘤栓的患者中，rs4911429位點(diǎn)的AA基因型與患者更短的DFS相關(guān)(P=0.003);在有脈管

7、瘤栓的患者中，位于MAP1LC3A基因的rs6088521位點(diǎn)的CC基因型與更短的DFS相關(guān)(P=0.000)4.在TNM分期為Ⅱ-Ⅲ期的患者中，rs4911429位點(diǎn)的AA基因型與患者更差的預(yù)后相關(guān)(P=0.042)。5.在無乳腺癌家族史的患者中，rs4911429的AA基因型與患者更差的預(yù)后存在顯著相關(guān)性(P=0.026)。
　　結(jié)論:ATG5基因rs473543位點(diǎn)的不同基因型可能成為預(yù)測接受蒽環(huán)和/或紫杉類藥物輔助化療的早

8、期TNBC患者化療耐藥性及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)記物。ATM基因及自噬相關(guān)基因的多個(gè)SNP位點(diǎn)的多態(tài)性在特定的臨床亞組中顯示與早期TNBC患者預(yù)后相關(guān)。
　　第二部分 長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物在接受過蒽環(huán)和紫杉類藥物治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者中的療效
　　目的:目前對于既往蒽環(huán)類和/或紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。而長春瑞濱聯(lián)合鉑類藥物(NP)在這部分患者中的療效尚無研究。該研究的目

9、的為闡明單中心應(yīng)用NP方案治療41例mTNBC患者的療效。
　　方法:自2001-2014年共41例患者接受了NP方案的化療，其中34例患者接受了長春瑞濱-順鉑方案化療(82.9％)。
　　結(jié)果:中位隨訪時(shí)間為36.8個(gè)月?？偟目陀^緩解率為34.1％(n=14)。3例患者完全緩解(7.3％)，11例患者出現(xiàn)部分緩解(26.8％)，14例患者疾病穩(wěn)定(34.1％)，10例患者(24.4％)疾病出現(xiàn)進(jìn)展。3例患者在切除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病