2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡(jiǎn)介

1、研究背景:
  外科切除、肝移植術(shù)和局部消融是肝細(xì)胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC,以下簡(jiǎn)稱肝癌)可能治愈的方法。對(duì)于晚期或進(jìn)展期肝癌患者,臨床以非手術(shù)治療為主。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transcatheter arterial chemoem-bolization, TACE)以微創(chuàng)、明確的療效已成為臨床非手術(shù)方案首選的治療方法。TACE術(shù)后殘癌及復(fù)發(fā)是影響肝癌遠(yuǎn)期療效的瓶頸。因此,肝癌的早期篩查、診斷

2、和治療對(duì)于改善患者預(yù)后有重要的意義。特別是如何早期明確診斷 TACE術(shù)后殘癌及復(fù)發(fā),是當(dāng)今面臨的嚴(yán)峻問題。目前針對(duì)殘癌的診斷及隨訪主要依靠血清學(xué)檢測(cè)和影像學(xué)檢查,其中以影像學(xué)檢查為主。血清學(xué)檢測(cè)最常見的是AFP檢測(cè)。但臨床證實(shí)AFP特異性、敏感性差,并且在不同的疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)下,AFP的高低并不能實(shí)時(shí)反應(yīng)出腫瘤進(jìn)展的真實(shí)情況。影像學(xué)檢查對(duì)于位置深的小病灶或者低流速、乏血供病灶的診斷精確性較差。近年來研究表明,血漿游離DNA(cell fr

3、ee DNA,cfDNA)能有效反映患者整體的腫瘤負(fù)荷、惡性程度、轉(zhuǎn)移能力以及實(shí)時(shí)的基因突變信息,與腫瘤組織的基因信息呈一定相關(guān)性。通過對(duì)血漿cfDNA測(cè)序檢測(cè)腫瘤相關(guān)的基因拷貝數(shù)變化、甲基化變化、染色體重排變化等已廣泛應(yīng)用于臨床診斷、用藥指導(dǎo)和檢測(cè)腫瘤發(fā)生情況。文獻(xiàn)報(bào)告,cfDNA的變異情況對(duì)腫瘤患者的輔助診斷價(jià)值優(yōu)于傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物,如CEA、CA199等,某些方面也優(yōu)于影像學(xué)檢查。但極少有相關(guān)的臨床研究。
  目前關(guān)于肝癌的治

4、療,主要依據(jù)是病理類型及肝癌分級(jí)。但臨床發(fā)現(xiàn),同一病理類型的肝癌,經(jīng)過相同的治療方案,其結(jié)果卻差別很大。提示肝癌分子分型不同。依據(jù)分子分型進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療,是肝癌研究的熱點(diǎn),也是趨勢(shì)。
  因此,本研究旨在通過前瞻性研究,探索基于cfDNA的肝癌分子分型及其對(duì)肝癌TACE后殘癌的早期預(yù)警。
  研究目的:
  評(píng)估基于第二代測(cè)序技術(shù)的cfDNA腫瘤相關(guān)基因變異檢測(cè)是否可以用于分析肝癌的分子分型;觀察肝癌患者在介入治

5、療過程中血漿cfDNA動(dòng)態(tài)變異的出現(xiàn),是否早于傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查,并實(shí)時(shí)、客觀反應(yīng)腫瘤進(jìn)展。
  材料和方法:
  本研究分為兩個(gè)部分,第一部分,利用基于第二代測(cè)序技術(shù)的目標(biāo)基因靶向測(cè)序技術(shù),對(duì)41例肝癌患者的腫瘤組織DNA、血漿cfDNA和血細(xì)胞DNA中的21個(gè)腫瘤相關(guān)基因進(jìn)行捕獲測(cè)序。分析腫瘤組織DNA、血漿cfDNA和血細(xì)胞基因組DNA中的腫瘤相關(guān)突變基因及突變負(fù)荷率,比對(duì)出差異基因,以及差異基因的突變趨勢(shì)。

6、r>  第二部分選擇接受TACE治療的肝癌患者(包括早期和中晚期),定期檢測(cè)和評(píng)估患者血漿cfDNA基因變異的情況,同時(shí)從臨床癥狀、影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查(AFP)等方面進(jìn)行隨訪,判斷患者血漿 cfDNA動(dòng)態(tài)變異的出現(xiàn),是否早于傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查,并實(shí)時(shí)反應(yīng)腫瘤進(jìn)展情況。
  結(jié)果:
  本研究的第一部分,在肝癌患者中驅(qū)動(dòng)基因(PIK3CA、PTEN、SMAD4、TP53、ERBB4)的變異負(fù)荷率最大。在高頻變異的基因

7、中,血細(xì)胞DNA總體變異譜(基于變異頻率)不同于腫瘤組織DNA和血漿游離DNA變異譜,而腫瘤組織DNA和血漿cfDNA變異譜較為接近,提示血漿cfDNA和腫瘤組織DNA中腫瘤相關(guān)基因變異的一致性較好。多發(fā)病灶的肝癌患者血漿游離 DNA中CTNNB1、PIK3CA、MET、EGFR、FBXMW7、EGFR、TP53、ERBB2基因變異負(fù)荷量較單發(fā)病灶患者高。AFP正常的患者中血漿cfDNA基因變異結(jié)果顯示,在AFP正常的肝癌患者(AFP<

8、20ng/ml)中CTNNB1、EGFR、ALK、BRAF、NOTCH1基因變異負(fù)荷量較高。
  本研究的第二部分,在前期基礎(chǔ)研究納入的患者中,選取其中資料完善、隨訪規(guī)律的三例患者為觀察對(duì)象,前瞻性的觀察患者在介入治療期間cfDNA動(dòng)態(tài)變異情況。兩例患者均為晚期肝癌,病灶為巨塊型,伴多發(fā)小結(jié)節(jié),門脈受侵犯伴有癌栓,均接受了3次TACE治療。1例為早期肝癌患者。治療前和治療后一周期間,患者血漿 cfDNA中腫瘤驅(qū)動(dòng)基因(NRAS、B

9、RAF、PIK3CA、ARID1A、AXIN1、ARID2、TERT、TP53、CTNNB1基因)的變異負(fù)荷量未發(fā)生變化,而此期間 AFP是下降趨勢(shì),影像學(xué)評(píng)估為疾病緩解(PR)。治療后1個(gè)月時(shí),患者血漿cfDNA中腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的變異負(fù)荷量總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì),提示腫瘤進(jìn)展,但此時(shí)AFP仍然下降,患者影像學(xué)評(píng)估仍為疾病緩解?;颊咧委熀?個(gè)半月后時(shí),AFP又明顯升高,影像學(xué)此時(shí)評(píng)估為病變進(jìn)展(PD)。另一例早期肝癌患者,cfDNA的變異負(fù)荷量

10、的變化,也客觀反映了腫瘤進(jìn)展情況,早于影像學(xué),并且在后期的治療中得到了臨床驗(yàn)證。
  結(jié)論:
  1.肝癌患者血漿cfDNA和腫瘤組織DNA中腫瘤相關(guān)基因變異的一致性較好。
  2.多發(fā)病灶的肝癌患者血漿游離DNA中CTNNB1、PIK3CA、MET、EGFR、FBXMW7、TP53、ERBB2基因變異負(fù)荷量較單發(fā)病灶患者高。
  3.在AFP正常的肝癌患者(AFP<20ng/ml)中 CTNNB1、EGFR、A

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