氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合鞏固治療t(821)急性髓細(xì)胞白血病療效分析.pdf

1、t(8;21)急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)是一種特殊類型的白血病，本研究擬通過(guò)比較氟達(dá)拉濱聯(lián)合阿糖胞苷(FA)方案與大劑量阿糖胞苷（HDAC）方案鞏固治療CBFα-AML的結(jié)果，探討FA方案是否可以降低CBFα-AML的復(fù)發(fā)率，改善預(yù)后;同時(shí)對(duì)CBFα-AML的預(yù)后因素進(jìn)行單因素、多因素及亞組分析，研究影響其預(yù)后的相關(guān)因素，明確c-KIT基因突變對(duì)預(yù)后影響，為臨床治療及早期干預(yù)提供依據(jù)。

2、>　　研究目的:觀察FA方案與HDAC方案鞏固治療CBFα-AML的療效，探討CBFα-AML預(yù)后因素。
　　研究方法:分析2009年9月-2015年5月我院血液科經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)確診并治療的CBFα-AML患者50例。經(jīng)1-2療程誘導(dǎo)治療后，達(dá)到完全緩解(CR)患者共48例，部分緩解(PR)和未緩解(NR)患者各1例。48例CR患者中3例放棄后續(xù)治療，1例PR和1例NR患者放棄后續(xù)治療。45例CR患者接受鞏固

3、治療，其中接受FA方案鞏固治療23例，HDAC方案鞏固治療22例，鞏固治療4個(gè)療程。FA方案:氟達(dá)拉濱30mg/m2，d1-5;阿糖胞苷1.4g/m2，d1-5。HDAC方案:阿糖胞苷2g/m2/12h，6個(gè)劑量。中位隨訪時(shí)間37.5個(gè)月(5.5-77.5)。采用統(tǒng)計(jì)軟件R3.1.3版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)數(shù)資料均采用頻數(shù)（百分位數(shù)）n(％)表示，所有計(jì)量資料均采用“中位數(shù)（最小值，最大值）”表示。兩組間比較采用Mann-Whitney

4、 U檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn);復(fù)發(fā)分析采用累積復(fù)發(fā)率(CIR)，F(xiàn)ine and Gray's test檢驗(yàn)。單因素、多因素分析采用COX回歸模型。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:1、FA組與HDAC組臨床特征:兩組臨床特征比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　2、臨床結(jié)果:FA組3年總體生存率(OS)為91.1％，明顯高于HDAC組的

5、48.4％，P=0.0147;3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為81.73％，明顯高于HDAC組的50.73％，P=0.0432;兩組CIR分別為FA組18.27％，HDAC組47.39％,P=0.0546，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但通過(guò)單因素分析，F(xiàn)A組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低(SHR0.339[95％CI，0.109-1.06])。
　　3、第二療程鞏固前的MRD(MRD2)水平下降≥3logs共有29例，其中復(fù)發(fā)4例，未復(fù)發(fā)25例;MRD水平下降＜3logs

6、共有8例，其中復(fù)發(fā)5例，未復(fù)發(fā)3例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，P=0.0115。結(jié)果提示，MRD2水平下降≥3logs的患者復(fù)發(fā)率顯著降低。而第一、三、四療程鞏固前的MRD下降水平(MRD1、MRD3、MRD4)與復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性，因此選擇MRD2進(jìn)行預(yù)后分析。
　　4、單因素分析:經(jīng)單因素COX回歸分析，P＜0.1的因素認(rèn)為可能相關(guān)因素，結(jié)果如下
　　(1)復(fù)發(fā)可能相關(guān)因素:①?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加可能相關(guān)因素:c-KIT基因突變(SHR5.39

7、[95％CI，1.94-15]，P=0.0013)、附加染色體異常（Y染色體缺失）(SHR2.74[95％CI，0.991-7.6]，P=0.052)、高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（SHR2.38[95％CI，0.913-6.18]，P=0.076）、高骨髓原始細(xì)胞比例（SHR1.03[95％CI，1-1.05]，P=0.041）。②復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低可能相關(guān)因素:化療方案(FA)（SHR0.339[95％CI，0.109-1.06]，P=0.063）、性別

8、（女性）(SHR0.265[95％CI,0.0704-1]，P=0.05)、MRD2下降≥3logs(SHR0.125[95％CI,0.0369-0.424],P=0.00085)。
　　(2)RFS可能相關(guān)因素:①RFS增加可能相關(guān)因素:MRD2下降≥3logs(HR0.126[95％CI，0.033-0.475]，P=0.0022)、性別（女性）(HR0.251[95％CI，0.070-0.905]，P=0.0347)、化療方

9、案(FA)（HR0.323[95％CI，0.101-1.032]，P=0.0565）。②RFS降低可能相關(guān)因素:高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（HR2.774[95％CI，0.954-8.068]，P=0.0610）、高骨髓原始細(xì)胞比例(HR1.027[95％CI，1.001-1.052]，P=0.0402)、高LDH水平(HR1.001[95％CI,1.000-1.001]，P=0.0379）、附加染色體異常（Y染色體缺失）（HR3.039[95％ C

10、I,1.060-8.718]，P=0.0387）、c-KIT基因突變(HR5.465[95％CI,1.876-15.920]，P=0.0018)。
　　(3)OS可能相關(guān)因素:①OS增加可能相關(guān)因素:MRD2下降≥3logs(HR0.134[95％CI,0.032-0.567]，P=0.0063)、化療方案(FA)(HR0.0565[95％CI,0.041-0.846]，P=0.0296)。②OS降低可能相關(guān)因素:高白細(xì)胞計(jì)數(shù)(H

11、R5.157[95％CI,1.596-16.670]，P=0.0061)、高LDH水平(HR1.001[95％ CI,1.000-1.001]，P=0.0778)。
　　5、多因素分析:將單因素分析中可能與預(yù)后相關(guān)的因素進(jìn)行前進(jìn)法COX回歸分析，結(jié)果如下
　　(1)與CBFα-AML患者復(fù)發(fā)相關(guān)的因素有:化療方案(FA)(SHR0.17[95％CI,0.0444-0.647]，P=0.0094)、MRD2下降≥3logs(S

12、HR0.166[95％CI,0.0410-0.672],P=0.012)、c-KIT基因突變(SHR12.368[95％CI,3.9332-38.894]，P=0.000017)。其中FA方案及MRD2下降≥3logs是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的有利因素，c-KIT基因突變是增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。
　　(2)與CBFα-AML患者RFS相關(guān)的因素有:化療方案(FA)(HR0.108[95％CI,0.017-0.681]，P=0.0179);

13、MRD2下降≥3logs(HR0.140[95％CI,0.025-0.783],P=0.0252)、c-KIT基因突變（HR18.806[95％CI,3.277-107.938]，P=0.001）。其中FA方案及MRD2下降≥3logs是提高RFS的有利因素，c-KIT基因突變是降低RFS的危險(xiǎn)因素。
　　(3)與CBFα-AML患者OS相關(guān)的因素有:化療方案(FA)(HR0.205[95％CI,0.039-1.075]，P=0.

14、0609)、MRD2下降≥3logs(HR0.067[95％CI,0.010-0.424],P=0.0041);高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（HR7.833[95％CI,1.620-37.866]，P=0.0105）。其中FA方案及MRD2下降≥3logs是提高OS的有利因素，高白細(xì)胞計(jì)數(shù)是降低OS的危險(xiǎn)因素。
　　6、亞組分析結(jié)果顯示:
　　(1) MRD2下降≥3 logs，且不伴有c-KIT基因突變的患者，3年OS為84.3％(95％

15、CI,69.1％-100％)，與伴有c-KIT基因突變患者的80％(95％CI,51.6％-100％)相近;而前者CIR為4.792％(95％CI,0.3％-20.3％)，低于伴有c-KIT基因突變的患者的70％(95％CI,1.1％-97.2％)。
　　(2)無(wú)c-KIT基因突變的患者，采用FA方案鞏固治療，3年OS為100％(95％CI,100％-100％)，顯著高于采用HDAC方案的51.4％(95％CI,31.8％-83.

16、2％)，P=0.004;采用FA方案患者的CIR為0(95％CI,0-0)，顯著低于HDAC方案的40.28％(95％CI,17.21％-62.5％)，P=0.006053。而且，F(xiàn)A方案患者的RFS為100％(95％CI,100％-100％)，顯著高于HDAC方案的57.8％(95％CI,38.1％-87.6％)，P=0.0048。
　　(3)伴c-KIT基因突變的患者，采用FA方案鞏固治療，3年0S為66.7％(95％CI,3

17、7.9％-100％),CIR高達(dá)66.67％(95％CI,12.54％-99.39％)。
　　7、兩組化療方案的毒副作用，包括骨髓抑制時(shí)間（粒缺時(shí)間和血小板＜20×109/L時(shí)間）、肝功能損害、肺部真菌感染均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論:1、FA方案鞏固治療CBFα-AML的療效顯著優(yōu)于HDAC方案，對(duì)于無(wú)c-KIT基因突變患者療效尤為顯著。2、MRD2下降水平與患者復(fù)發(fā)存在密切關(guān)系，可用來(lái)評(píng)估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。MRD

18、2下降≥3logs的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。3、MRD2水平下降≥3logs、FA方案是CBFα-AML預(yù)后的有利因素，可提高患者的OS和RFS，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);c-KIT基因突變是CBFα-AML預(yù)后的危險(xiǎn)因素，可降低患者的RFS，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)患者的OS無(wú)明顯影響。4.對(duì)于無(wú)c-KIT基因突變的CBFα-AML患者，推薦臨床采用4個(gè)療程的FA方案鞏固治療提高療效;而對(duì)于有c-KIT基因突變的CBFα-AML患者，推薦早期行異基因造血干細(xì)