慢性髓細(xì)胞白血病

1、慢性髓細(xì)胞白血?。–ML),,一 、概述,慢性髓性白血病(CML)是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。常表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，脾臟明顯腫大，甚至巨脾。,二、臨床表現(xiàn)及體格檢查,各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見(jiàn)，中位發(fā)病年齡53歲，男性多于女性。起病緩慢，早期常無(wú)自覺(jué)癥狀?；颊叱Ｒ蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒛[大而被確診。 胸骨壓痛（+）；脾腫大。,三、實(shí)驗(yàn)室檢查,外周血三系增高，多以白細(xì)胞升高為著，可以合

2、并貧血。但血小板一般不低于正常。嗜堿細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞比例升高，外周血可見(jiàn)異常細(xì)胞（多為中晚幼粒細(xì)胞，外周血涂片各類(lèi)細(xì)胞比例分布同正常人骨髓涂片 ），臨床有小部分以血小板增多來(lái)就診的CML。典型的臨床表現(xiàn)，合并Ph染色體（+）和/或BCR/ABL （+） 。（骨髓或外周血）診斷金標(biāo)準(zhǔn),四、分期,慢性期：外周血或骨髓中原始細(xì)胞=0.20;與治療無(wú)關(guān)的持續(xù)血小板減少（PLT1000*10E9/L);克隆演變；進(jìn)行性脾臟腫大或白細(xì)胞增高。

3、急變期：符合以下任何一項(xiàng)：外周血或骨髓中原始細(xì)胞>=0.20；骨髓活檢原始細(xì)胞聚集；髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。,五、治療,治療目標(biāo)：?jiǎn)渭兊难簩W(xué)反應(yīng)已不能滿足臨床醫(yī)師對(duì)于CML患者疾病及長(zhǎng)期預(yù)后的評(píng)估，盡快達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）以及更深的分子學(xué)反應(yīng)，提高生活質(zhì)量和功能性治愈。,五、治療,CML的治療歷經(jīng)：19世紀(jì)的砷劑、20世紀(jì)初的脾區(qū)照射、20世紀(jì)50年代的白消安和60年代的羥基脲，直至80年代的干擾素(IFN)，至10年前

4、異基因造血干細(xì)胞移植的開(kāi)展使其成為最佳治愈手段， allo-HSCT曾經(jīng)是唯一治愈CML的方法，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問(wèn)世及廣泛應(yīng)用，目前已對(duì)于CML的治療已進(jìn)入TKI時(shí)代，TKI已經(jīng)逐步取代了allo-HSCT的地位，目前伊馬替尼已取代造血干細(xì)胞移植(HSCT)成為一線治療的首選，在2013版指南中是唯一的首選藥物。,五、治療,第一代TKI :伊馬替尼 （國(guó)內(nèi)治療初發(fā)CML的首選一線藥物 400mg/d）第二代TKI:尼羅替

5、尼、達(dá)沙替尼（國(guó)外也作為 一線藥物 尼羅：400mg/bid；達(dá)沙：慢性期 100mg/d，急速急變 70mg/bid 對(duì)于常見(jiàn)的T315I突變兩者無(wú)效）第三代TKI:Bosutinib 、Ponatinib（國(guó)內(nèi)尚未上市）,五、治療,,對(duì)伊馬替尼耐藥的定義是 ：伊馬替尼治療3個(gè)月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、治療6個(gè)月未能達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或治療12個(gè)月未能達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，失去已經(jīng)獲得的完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、疾病

6、進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。,五、治療,,對(duì)伊馬替尼不耐受的定義是 ：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級(jí)不良事件的持續(xù)存在而中止伊馬替尼治療 ;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關(guān)的2級(jí)不良事件仍持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月，或反復(fù)發(fā)生超過(guò)3次，不論是否劑量減少或中止治療。,六、伊馬替尼的不良反應(yīng),血液學(xué)不良反應(yīng)處理 中性粒細(xì)胞減少[3／4級(jí)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1．0

7、X 109／L]：暫停用藥，直至ANc≥1．5×109／L。如在2周內(nèi)ANC恢復(fù)，以原用藥劑量重新開(kāi)始治療；如停藥后ANC<1．0×109／L持續(xù)超過(guò)2周，劑量需減少25％一33％(不低于300 mg／d)重新開(kāi)始治療。如果患者存在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少，可采用生長(zhǎng)因子聯(lián)合伊馬替尼治療。,六、伊馬替尼的不良反應(yīng),血液學(xué)不良反應(yīng)處理 血小板減少[3／4級(jí)血小板絕對(duì)計(jì)數(shù) PLT <50 X 109／L]

8、：暫停用藥，直至PLT≥75×109／L。如在2周內(nèi)PLT恢復(fù)，以原用藥劑量重新開(kāi)始治療；如停藥后PLT<50×109／L持續(xù)超過(guò)2周，劑量需減少25％一33％(不低于300 mg／d)重新開(kāi)始治療。,六、伊馬替尼的不良反應(yīng),血液學(xué)不良反應(yīng)處理 盡管EPO治療有效，但近來(lái)各種指均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細(xì)胞。,六、伊馬替尼的不良反應(yīng),非血液學(xué)不良反應(yīng)處理 包括：肝臟不良反應(yīng)；腹

9、瀉；水腫；體液潴留；胃腸道反應(yīng)；肌肉痙攣；皮疹 等等。,六、伊馬替尼的不良反應(yīng),非血液學(xué)不良反應(yīng)處理 (1)3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：采取相應(yīng)具體治療措施，如果對(duì)癥處理無(wú)效，按4級(jí)不良反應(yīng)處理。 (2)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：暫停用藥直至癥狀恢復(fù)至l級(jí)或更好，然后考慮減量25％一33％(不少于300 mg／d)重新開(kāi)始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗(yàn)。,七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo),,,七、CML療效監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo),,,分子

10、學(xué)監(jiān)測(cè)的目的,準(zhǔn)確獲知腫瘤負(fù)荷結(jié)合反應(yīng)深度和治療時(shí)間，正確評(píng)估療效根據(jù)早期反應(yīng)預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期療效尋找耐藥因素（突變類(lèi)型），指導(dǎo)隨后治療（提高劑量，換TKI，SCT及SCT后干預(yù)),2013ELN發(fā)布的CML指南,Blood 2013; 122:872-884,Optimal：最佳長(zhǎng)期療效，與正常人壽命近似Warning：更密切監(jiān)測(cè)，一旦失敗即改變治療Failure：需要更換治療以降低進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn),NCCN v2014指南,七

11、、監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)的指標(biāo)血液學(xué)反應(yīng)：完全血液學(xué)反應(yīng)(CHR) :PLT95%,七、監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)的指標(biāo)3.分子學(xué)監(jiān)測(cè)： 完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR): 定量檢測(cè)未檢測(cè)到BCR/ABL 轉(zhuǎn)錄本 主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR):BCR/ABL<=0.1% MMR 3.0 0.1% MMR 4.0 0.01%