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文檔簡介
1、小菜蛾抗菌肽是一種相對分子質(zhì)量為4500的α螺旋形的陽離子抗菌肽,實驗室前期研究發(fā)現(xiàn),CA具有較好的抗肝細胞癌活性,可能的機制是肝癌細胞因為磷脂酰絲氨酸,O型糖基化粘蛋白等負離子的過高表達導致肝癌細胞膜帶有負電荷,CA能特異性與肝癌細胞膜結(jié)合,通過滲透作用和蛋白調(diào)節(jié)作用使細胞膜裂解和線粒體腫脹,從而導致細胞色素C釋放和細胞的凋亡。CA的抗肝腫瘤活性顯示出極好的高效低毒性。但CA易受溫度、pH等外界因素的影響而變性失活,也能發(fā)生自身聚集,
2、或者與其他粒子無法逆轉(zhuǎn)的結(jié)合而失去生物活性,所以其半衰期特別短,另外CA在小菜蛾幼蟲體內(nèi)的含量極低,提取純化困難,兩方面的因素極大的限制了CA的臨床應用。本課題組擬用PLGA作為載體材料制備出CA的PLGA納米粒,一方面解決CA在體內(nèi)外不穩(wěn)定性問題,提高CA在體內(nèi)的半衰期。另一方面利用制備出的納米粒本身大小的特點,實現(xiàn)納米粒的被動靶向,增強CA的抗肝腫瘤效果。
本文以課題已有的CA提取純化工藝為基礎,對提取純化工藝進行優(yōu)化。以
3、降低純化成本,提高純化效率為目的,增加預純化處理過程,并對預純化中的重要工藝參數(shù)進行了正交優(yōu)化。結(jié)果顯示,經(jīng)預純化處理后,純化周期大大縮短和純化工藝中所用的樹脂的量也大大減少,并且提高了單次提取物的處理量。經(jīng)預純化處理后,提取物中總多肽含量>40%,且 CA含量占總多肽的60%以上。抗肝腫瘤活性研究表明,該工藝條件對小菜蛾抗菌肽的生物活性影響較小。同時發(fā)現(xiàn),小菜蛾中有一類具有抗肝癌活性的多肽,其中主要活性成分為小菜蛾抗菌肽CA。在預純化
4、工藝中,PBS溶液的使用,不僅避免了有機溶劑的殘留問題,而且最大限度的降低了工藝成本,為抗菌肽的制劑研究和工藝產(chǎn)業(yè)化提供參考。
納米給藥系統(tǒng)具有降低藥物毒性和刺激性、延緩藥物降解、延長藥物釋放時間、靶向釋放等優(yōu)點,將藥物包封于其中,可實現(xiàn)調(diào)節(jié)藥物釋放速率,改變藥物在體內(nèi)的分布、提高藥物生物利用度等目的,具有巨大的應用前景。因此,本文選用PLGA為載體材料,CA為模型藥物,以改良后的S/W/O/W復乳-溶劑揮發(fā)法結(jié)合高壓勻質(zhì)法制
5、備小菜蛾抗菌肽PLGA納米粒(CA-PLGA-NPs),通過單因素實驗和重要影響因素的正交試驗,以2、6、14 d的累積釋放率作為評價指標,對CA-PLGA-NPs的制備工藝進行優(yōu)化和篩選,并對其粒徑、多分散指數(shù)(PDI)、電位等理化性質(zhì)進行表征,同時用透射電鏡(TEM)和掃描電鏡(SEM)觀察CA-PLGA-NPs的基本形態(tài),并對其進行體外釋藥行為考察。理化性質(zhì)研究結(jié)果表明,CA-PLGA-NPs呈球形或類球形,粒徑、PDI、載藥量、
6、包封率分別為(358.76±22.51)nm、0.1681±0.0122、(10.50±0.28)%、(60.92±1.58)%。體外釋放研究表明,CA-PLGA-NPs緩釋性能良好,突釋現(xiàn)象不明顯,2~10 d內(nèi)達到釋藥穩(wěn)定期,同時通過方程擬合發(fā)現(xiàn),CA-PLGA-NPs與weibull方程擬合效果最好。
本文以 CA抗 HepG2細胞生長的特性作為評價指標,采用對比實驗評價CA-PLGA-NPs的制備工藝、載體材料和降解產(chǎn)
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