微循環(huán)障礙和細胞因子失衡在肝切除術后肝臟功能衰竭中的作用機制和防治策略研究.pdf

1、目的：肝切除術是治療肝膽惡性腫瘤的重要手段。肝切除術后肝臟功能衰竭是其最嚴重且處理棘手的并發(fā)癥，也是術后死亡的主因。近二十年，活體肝移植迅猛發(fā)展，右肝供者的術后肝衰風險與左肝受者的“小肝綜合征”風險是其最突出的矛盾。肝切除術后肝衰因素多元，機制復雜，其中既有集合效應，又有關鍵矛盾。本研究分三部分，從術后肝臟血流動力學、轉錄組學和炎癥反應三個角度探索肝切除術后肝衰的病理機制及防治策略。
　　方法：檢索Pubmed、WOS數(shù)據(jù)庫進行文

2、獻綜述。第一部分:不同范圍(70％、80％、90％)大鼠肝切除，監(jiān)測門脈、肝動脈血流，利用激光散斑對比成像技術(LSCI)監(jiān)測肝竇微循環(huán);檢測血清生化;組織標本行H&E、油紅O、Ki-67染色及電鏡掃描。比較不同切除范圍、不同預后動物的術后表型差異和肝血流動力學特點，并驗證聯(lián)合血流預適應的早期肝切除(APPER)之可行性;第二部分:不同切除范圍動物組織標本行RNA芯片轉錄組分析，組間比較和聚類分析差異基因在GO、KEGG數(shù)據(jù)庫特定條目的

3、富集度。第三部分:建立小鼠大范圍肝切除術后生理狀態(tài)評分，以此分組，密集監(jiān)測和對比不同預后動物術后早期炎性細胞因子變化曲線，并研究IL-6特異性抗體阻斷預防肝衰的可行性。
　　結果：第一部分:90％是大鼠肝切除極限，7天生存率僅43％，血清生化顯著高于另兩組;90％肝切除死亡動物呈現(xiàn)高門脈血流灌注-低肝竇微循環(huán)水平的反常性血流動力學;H&E染色及電鏡掃描示不同切除范圍和預后動物術后肝細胞脂質累積程度和形式差異顯著，90％死亡組脂滴呈

4、細密“蛙卵樣”充盈胞漿，壓迫血竇;APPER組90％肝切除術后生存率升至80％，術后24h LSCI微循環(huán)保持穩(wěn)態(tài)，肝細胞脂質累積和肝再生顯著改善。第二部分:轉錄組分析證實隨切除范圍增大，肝臟代謝平衡趨向炎癥應激和肝再生，以PPAR信號通路基因為代表的脂質代謝相關GO和KEGG通路基因顯著上調。第三部分:我們建立的生理狀態(tài)評分預測小鼠肝切除后死亡準確率為97.3％，死亡組小鼠術后6h即出現(xiàn)以IL-6峰值為先導的過度炎癥反應，術后3h予I

5、L-6抗體暫時性阻斷其效應，顯著改善肝臟病理性脂質累積，術后生存率升至95％。
　　結論：肝切除術后肝衰機制的合理推測為術后早期竇內皮損傷和肝細胞脂質堆積引起肝竇塌陷、微循環(huán)衰竭而肝內短路血管壓力性開放，導致剩余肝實質血流隔離。“聯(lián)合血流預適應的早期極限肝切除”(APPER)可維持微循環(huán)穩(wěn)態(tài)，是程序性極限肝切除新策略。術后PPAR信號通路差異性上調，可能導致肝細胞脂質合成攝取與脂肪酸β-氧化動態(tài)失衡，補充CPT-1促進肝細胞內脂質