基于最大信息系數(shù)的復(fù)雜疾病全基因組關(guān)聯(lián)算法研究.pdf

1、全基因組關(guān)聯(lián)研究是人類基因組計(jì)劃完成后實(shí)施的一種對(duì)復(fù)雜疾病的成套DNA全基因組測(cè)序和掃描計(jì)劃，以試圖發(fā)現(xiàn)疾病的基因變異和單核苷酸多態(tài)性，研究并確定疾病易感區(qū)域和相關(guān)基因，尋找疾病標(biāo)記物，實(shí)現(xiàn)疾病的早期診斷和有效的個(gè)性化治療，開(kāi)發(fā)新的藥物和采取特異性防治措施。此類研究是在全基因組層面上開(kāi)展的多中心、大樣本和反復(fù)驗(yàn)證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，試圖全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。為達(dá)到關(guān)聯(lián)研究的目的，許多有前景的算法或?qū)Ｓ霉ぞ哕浖?/p>

2、繼問(wèn)世。雖然現(xiàn)有算法在計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)上被驗(yàn)證為有用工具，但有研究指出它們?cè)谕ㄓ脭?shù)據(jù)上的表現(xiàn)還存在較大的不明確性。同時(shí)，由于全基因組數(shù)據(jù)本身具有數(shù)據(jù)量龐大、離散等特殊性，使得現(xiàn)有算法在算法效率、統(tǒng)計(jì)功效和假陽(yáng)率等方面并不盡人意，所以，進(jìn)一步發(fā)展新的全基因組關(guān)聯(lián)研究算法仍然是生物信息學(xué)研究人員需要不懈努力的方向。為此，本文開(kāi)展了以下研究工作：
　?。?）分析和研究了最大信息系數(shù)（Maximal Information Coefficie

3、nt，MIC）。MIC是一種新穎的統(tǒng)計(jì)方法，它能夠很好地滿足相關(guān)變量分析中的公平性和通用性，明顯優(yōu)于常見(jiàn)的皮爾遜系數(shù)、Spearman系數(shù)、互信息、CorGC和最大相關(guān)系數(shù)，因此本文將該方法引入全基因組關(guān)聯(lián)研究。本文從數(shù)學(xué)上討論了MIC原理，證明了它的一個(gè)重要遞推式，詳細(xì)介紹了MIC算法的實(shí)現(xiàn)步驟，最后分析了把MIC直接引入到基因型數(shù)據(jù)的全基因組關(guān)聯(lián)研究的不足和基于MIC的全基因組關(guān)聯(lián)研究的可行性。
　　（2）提出了基于MIC的疾

4、病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法MICSNPs。MICSNPs使用蒙特卡洛置換檢驗(yàn)把MIC值映射到P值，消除了MIC值波動(dòng)的影響，同時(shí)結(jié)合基于滑動(dòng)窗口二分搜索算法來(lái)節(jié)約算法時(shí)間（該算法時(shí)間約為線性搜索的0.58％）。為了使MICSNPs在算法統(tǒng)計(jì)功效、假陽(yáng)率和算法時(shí)間三者之間取得最佳折衷，本文還研究了蒙特卡洛采樣數(shù)與上述三項(xiàng)指標(biāo)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了最佳的蒙特卡洛采樣數(shù)為2~4倍的生物標(biāo)記數(shù)量，與樣本大小無(wú)關(guān)?；谡鎸?shí)全基因組關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和仿真數(shù)據(jù)的測(cè)試

5、結(jié)果表明，在把蒙特卡洛采樣次數(shù)縮減為標(biāo)記數(shù)量的4倍并使用基于滑動(dòng)窗口的二分搜索算法后，MICSNPs無(wú)論在計(jì)算性能及統(tǒng)計(jì)學(xué)上均是可行和有效的，且其整體性能優(yōu)于現(xiàn)有算法。
　?。?）提出了基于MIC的疾病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法mBoMIC。首先，通過(guò)對(duì)傳統(tǒng)Bagging算法的修改，本文提出了一種mBagging（modified Bagging）算法，其中心思想就是把傳統(tǒng)Bagging算法相同的袋內(nèi)和袋外自舉抽樣數(shù)據(jù)量改變?yōu)椴煌乙?/p>

6、求袋內(nèi)數(shù)量少于袋外數(shù)量。由于較少的袋內(nèi)數(shù)據(jù)在保證最佳統(tǒng)計(jì)功效的同時(shí)降低了計(jì)算復(fù)雜度，而較多的袋外數(shù)據(jù)又進(jìn)一步提高統(tǒng)計(jì)功效，所以mBaggnig算法達(dá)到了在縮減算法時(shí)間的前提下提升統(tǒng)計(jì)功效的目的。另外，較少的袋內(nèi)數(shù)據(jù)，減輕了傳統(tǒng)Bagging算法的“過(guò)擬合”現(xiàn)象，因此，mBagging算法的假陽(yáng)率比傳統(tǒng)Bagging算法的低。本文提出的mBagging算法的主要貢獻(xiàn)是把原本矛盾的“統(tǒng)計(jì)功效”、“假陽(yáng)率”和“算法時(shí)間”三個(gè)指標(biāo)同時(shí)得到了較大

7、的改善。接著，使用本文提出的mBagging算法對(duì)MIC方法進(jìn)行組合，形成了一種新型的疾病-SNP關(guān)聯(lián)搜索算法mBoMIC。mBoMIC算法結(jié)合了MIC和mBagging算法的優(yōu)點(diǎn)，克服了MIC的低統(tǒng)計(jì)功效并避免了MIC值的波動(dòng)現(xiàn)象。在500組數(shù)據(jù)上，本文將分別使用20、400作為袋內(nèi)、袋外數(shù)據(jù)抽樣數(shù)的mBoMIC算法與使用抽樣數(shù)為400的傳統(tǒng)Bagging算法相比較，mBoMIC算法的平均算法時(shí)間減少了80.3%、平均統(tǒng)計(jì)功效增加了1

8、5.2%、平均假陽(yáng)性率減少了31.3%。最后，采用仿真和真實(shí)數(shù)據(jù)測(cè)試mBoMIC算法，結(jié)果表明新算法比現(xiàn)有算法具有更好的統(tǒng)計(jì)功效，在生物標(biāo)記選擇上是一種可行的算法。
　?。?）構(gòu)建了基于MIC的疾病相關(guān)差異表達(dá)基因/microRNA識(shí)別算法。全基因組關(guān)聯(lián)研究算法不僅可用于探索基因型數(shù)據(jù)，也能分析基因/microRNA表達(dá)數(shù)據(jù)。本文利用MIC構(gòu)造了基因/microRNA表達(dá)譜分析算法，用于全基因組微陣列表達(dá)數(shù)據(jù)中挖掘與疾病關(guān)聯(lián)的基因

9、/microRNA。本文采用新算法分析了一個(gè)房顫-對(duì)照的基因表達(dá)數(shù)據(jù)和一個(gè)瓣膜性心臟病-對(duì)照的microRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，識(shí)別出41個(gè)房顫差異表達(dá)基因，其中有14個(gè)基因是已有工作未發(fā)現(xiàn)的新差異表達(dá)基因。信號(hào)通路和富集分析表明，這些差異表達(dá)基因與房顫高度相關(guān)；發(fā)現(xiàn)了2個(gè)強(qiáng)烈差異表達(dá)的microRNA，其中hsa-miR-221*是已有工作未發(fā)現(xiàn)的新差異表達(dá)microRNA。
　　本文順利地把MIC引入到了全基因組關(guān)聯(lián)研究，克服了MIC