兒童孤獨(dú)癥的全基因組關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、兒童孤獨(dú)癥是一種嚴(yán)重影響兒童健康，并且具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。孤獨(dú)癥患病率近年急劇上升，美國(guó)政府公布的最新數(shù)據(jù)顯示，每50個(gè)兒童中就有一個(gè)患有孤獨(dú)癥。按照目前全球普遍的發(fā)病率估算，我國(guó)的孤獨(dú)癥患者已達(dá)一千多萬(wàn)。已有病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境因素均參與孤獨(dú)癥的發(fā)生，且遺傳因素在孤獨(dú)癥的病因中占主要作用，其遺傳度高達(dá)90％。罕見(jiàn)或新發(fā)變異，如染色體異常，新發(fā)和罕見(jiàn)的拷貝數(shù)變異以及新發(fā)和罕見(jiàn)的單核昔酸變異和小的插入/缺失

2、變異均被發(fā)現(xiàn)參與孤獨(dú)癥的遺傳病因。通過(guò)罕見(jiàn)變異研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個(gè)孤獨(dú)癥相關(guān)的位點(diǎn)/區(qū)間和易感或致病基因。盡管如此，這些新發(fā)或罕見(jiàn)的孤獨(dú)癥遺傳病因只能解釋一小部分病人，絕大多數(shù)孤獨(dú)癥的遺傳病因仍然未知。
　　孤獨(dú)癥是一個(gè)涉及環(huán)境和遺傳病因的復(fù)雜疾病，多個(gè)常見(jiàn)變異或常見(jiàn)變異與環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素共同或交互作用被認(rèn)為在孤獨(dú)癥病因中起到重要作用。與孤獨(dú)癥的新發(fā)和罕見(jiàn)遺傳變異研究相比，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)變異還比較少，目前只發(fā)現(xiàn)CDH9-

3、CDH10，SEMA5A以及MACROD2幾個(gè)基因或位點(diǎn)。我們認(rèn)為多個(gè)常見(jiàn)變異共同或通過(guò)與環(huán)境相互作用會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生，是孤獨(dú)癥可能的病因之一?；谶@一假設(shè)，本研究進(jìn)行了中國(guó)人群孤獨(dú)癥患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究。我們收集了兩個(gè)樣本組，一組為由患者和父母親組成的核心家系(Triads)樣本組，另一組為由散發(fā)病例和正常對(duì)照組成的病例-對(duì)照（Case-Control）樣本組。我們對(duì)兩組樣本分別進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究并做META分析，META分析的

4、結(jié)果在三個(gè)歐美人群中進(jìn)行驗(yàn)證，并對(duì)5個(gè)樣本組進(jìn)行META分析。五個(gè)樣本組META分析得到的全基因組顯著關(guān)聯(lián)的結(jié)果在正常人和孤獨(dú)癥患者的腦基因表達(dá)數(shù)據(jù)中進(jìn)行表達(dá)定量形狀位點(diǎn)分析和基因差異表達(dá)分析。
　　我們的研究結(jié)果顯示中國(guó)人群兩個(gè)樣本組的全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)全基因組顯著相關(guān)位點(diǎn)。對(duì)兩個(gè)樣本組的結(jié)果進(jìn)行結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)在染色體1p13.2位點(diǎn)約400kb的連鎖不平衡區(qū)間內(nèi)有多個(gè)SNPs接近全基因組顯著性相關(guān)水平。兩個(gè)中國(guó)人群樣本

5、與3個(gè)歐美人群樣本的META分析顯示，1p13.2區(qū)間內(nèi)的3個(gè)SNPs達(dá)到了全基因組顯著性水平(rs936938: p=4.49×10-8; rs6537835: p=3.26×10-8;rs1877455: p=8.70×10-8)。對(duì)該區(qū)間的單體型分析發(fā)現(xiàn)，該3個(gè)全基因組顯著性相關(guān)的SNPs分別位于3個(gè)與孤獨(dú)癥存在全基因組顯著關(guān)聯(lián)的單體型（AMPD1-NRAS-CSDE1:rs926938|rs8453|rs10489525; TR

6、IM33:rs6537825|rs11582563|rs11585926|rs11589568|rs7511633|rs6661053|rs11102800|rs3827735|rs11102807;TRIM33-BCAS2:rs10858047|rs11587400|rs1877455)。表達(dá)定量性狀位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)全基因組顯著相關(guān)的3個(gè)單體型內(nèi)的多個(gè)SNPs影響到了CSDE1，NRAS以及TRIM33在人腦前額皮層中mRNA的表達(dá)水平，