銀屑病全基因組編碼變異關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究背景：銀屑病俗稱牛皮癬，是一種復(fù)雜的、慢性的自身免疫炎癥性皮膚疾病。全球約有3％的人群受累于這一疾病。銀屑病發(fā)病率隨種族、地理位置和時(shí)間不同而改變，我國(guó)銀屑病的發(fā)病率逐年遞增。銀屑病患者常年遭受身體、心理、社會(huì)上的影響，從而降低了生活質(zhì)量。當(dāng)前該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。異常的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生在銀屑病的病因?qū)W中發(fā)揮了重要作用。多數(shù)研究者認(rèn)為銀屑病的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的，且其中遺傳因素在銀屑病發(fā)病中起到了重要性作用

2、。銀屑病是由多個(gè)易感基因(而不是單一基因)引起的多基因遺傳病。目前已發(fā)現(xiàn)了74個(gè)銀屑病易感基因/位點(diǎn)，其中多數(shù)都是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）鑒別出來(lái)的。但這些易感基因或位點(diǎn)在疾病發(fā)病中都只有微小或中度的效應(yīng)，只能解釋一小部分的遺傳變異。因此仍有許多銀屑病的遺傳因素尚待挖掘。此外，以前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)變異都定位于基因組的非編碼區(qū)，因此有關(guān)這些變異影響疾病發(fā)病機(jī)制的線索非常少。目前常規(guī)的GWASs不能全面地覆蓋具有高外顯率的編碼變異。近

3、年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展為重測(cè)序多個(gè)遺傳區(qū)域提供了很好的機(jī)會(huì)，并提供了證據(jù)表明編碼變異參與了銀屑病和其他復(fù)雜疾病的發(fā)病。然而由于樣本量大小、成本費(fèi)用和統(tǒng)計(jì)效力的影響，搜尋疾病的編碼變異的研究仍然受限。一些采用外顯子組芯片的研究顯示它們能夠全面地鑒別幾種復(fù)雜疾病的編碼變異。
　　目的：本研究主要是在全基因組范圍內(nèi)全面系統(tǒng)的搜尋銀屑病功能性編碼變異，并評(píng)估編碼變異與銀屑病的關(guān)系；進(jìn)一步分析低頻和罕見變異與銀屑病的相關(guān)性
　　

4、方法：本研究通過(guò)采用Illumina的Human Exome Asian BeadChip芯片和Human ExomeFine Mapping BeadChip芯片，在大規(guī)模的個(gè)體（11,245位患者和11,177名健康對(duì)照人群中）進(jìn)行首個(gè)外顯子組芯片關(guān)聯(lián)性研究，系統(tǒng)全面地搜尋了銀屑病的編碼變異。我們對(duì)兩種外顯子芯片的基因分型結(jié)果進(jìn)行meta分析，從中挑選76個(gè)有顯著意義的SNPs在另一獨(dú)立人群（6,369例病例和13,969例健康對(duì)照

5、）中進(jìn)行驗(yàn)證。
　　結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)了16個(gè)新的編碼變異與銀屑病有顯著相關(guān)性，這些變異分別位于15個(gè)新的銀屑病易感基因（C1orf141、ZNF683、TMC6、AIM2、IL1RL1、CASR、SON、ZFYVE16、MTHFR、CCDC129、ZNF143、AP5B1、SYNE2和 IFNGR2）上，此外還驗(yàn)證了4個(gè)既往GWAS研究已報(bào)道的易感基因（TNIP1、NFKBIA、IL12B和LCE3D-LCE3E基因）。該研究中所鑒