高脂血癥誘發(fā)大鼠抑郁樣作用及其機(jī)制.pdf

1、隨著社會(huì)生活節(jié)奏的日益加快，各種精神性疾病層出不窮，其中抑郁癥已成為危害人類健康的主要疾病之一。流行病學(xué)研究表明，血脂紊亂和抑郁癥密切相關(guān)。為了探討血脂和抑郁的關(guān)系，在國內(nèi)外研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究高血脂在抑郁發(fā)生中的作用和潛在機(jī)制。
　　用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠建立了高脂血癥模型，觀察了其血脂變化及與抑郁相關(guān)指標(biāo)的變化情況。結(jié)果顯示，高脂血癥大鼠的TC、TG、LDLC均升高，HDLC均下降，表明模型構(gòu)建成功。高脂血癥大鼠出現(xiàn)了抑郁相關(guān)

2、的變化:糖水偏好實(shí)驗(yàn)(SPT)降低（P＜0.05），敞箱實(shí)驗(yàn)(OFT)有輕度下降，血清皮質(zhì)酮(CORT)水平明顯增高（P＜0.05），血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低（P＜0.05）。海馬組織中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)和脂蛋白脂酶含量增高（P＜0.05）。但強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(FST)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(多巴胺(DA))、去甲腎上腺素(NE)、5羥色胺（5-HT））以及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(甘氨酸(Gly)和r-氨基丁酸(GAB

3、A))均沒有明顯變化。用辛伐他汀處理高脂血癥模型大鼠，在降低血脂的同時(shí)，對異常的抑郁相關(guān)指標(biāo)有明顯恢復(fù)作用，如降低血清皮質(zhì)酮(CORT)水平(P＜0.05)和海馬組織中天冬氨酸(Asp)和谷氨酸(Glu)含量（P＜0.05），提高血清BDNF水平（P＜0.05）和SPT的糖水飲用百分率（P＜0.05）。這些結(jié)果表明，高脂血癥大鼠出現(xiàn)了輕微的抑郁變化，或者說高脂血癥增加了大鼠發(fā)生抑郁的傾向。
　　為進(jìn)一步驗(yàn)證高血脂對抑郁的影響，用高

4、脂飲食的同時(shí)疊加不可預(yù)知刺激建立了高脂抑郁混合模型，了解高血脂對抑郁癥的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂抑郁模型大鼠保持了高血脂水平，同時(shí)產(chǎn)生了比抑郁模型更嚴(yán)重的抑郁表現(xiàn)，如糖水偏好實(shí)驗(yàn)改變更早，結(jié)果差異更明顯（P＜0.05）;敞箱實(shí)驗(yàn)中大鼠出現(xiàn)更明顯的抑郁行為改變（P＜0.05），強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)有出現(xiàn)更長的不動(dòng)時(shí)間（P＜0.05）。在抑郁的代表性指標(biāo)方面，發(fā)現(xiàn)，高脂抑郁組比抑郁模型組更明顯的增加了大鼠血清皮質(zhì)酮水平和海馬的谷氨酸含量（P＜0.05）

5、，降低了血清BDNF水平和海馬的5-HT含量（P＜0.05）;組織病理學(xué)方面的海馬C2、C3區(qū)的錐體細(xì)胞明顯減少，細(xì)胞變得稀疏且排列紊亂，甚至在C1和C2區(qū)出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞。這些改變說明了高脂血癥不僅能加重抑郁癥狀外，而且使癥狀會(huì)更早的出現(xiàn)。
　　以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高脂血癥可誘發(fā)抑郁的早期輕微改變（快感缺失），加重抑郁的病變程度，但它們之間的作用機(jī)制尚不明確。由于高血脂沒有改變海馬5-HT含量，因此，高血脂可能通過其他途徑影響抑郁的發(fā)

6、生。近年來許多研究者發(fā)現(xiàn)了炎癥在抑郁發(fā)生的作用，推測炎癥通路有可能參與高脂血癥引起抑郁樣變化的過程。
　　基于此設(shè)想，考察了高脂血癥大鼠P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂血癥大鼠的P2X7R，NLRP3，ASC，Caspase1，IL-1β的mRNA和蛋白表達(dá)均增加，從而導(dǎo)致海馬組織中IL-1β濃度明顯增高，進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，高脂血癥大鼠的糖水偏好降低的嚴(yán)重程度與海馬的IL-1β濃度增加呈顯著正相關(guān)，說明

7、高脂血癥誘導(dǎo)抑郁的作用與海馬IL-1β濃度密切聯(lián)系。為了證實(shí)IL-1β的這個(gè)作用，借助于炎癥通路重要分子-P2X7受體抑制劑艷藍(lán)G(BBG)和caspase1抑制劑V-YVAD-FMK，分析了高脂血癥的炎癥信號(hào)通路變化和抑郁指標(biāo)信號(hào)的變化情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不論阻斷P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑的那個(gè)階段，最終導(dǎo)致IL-1β產(chǎn)生減少，也抑制了大鼠行為學(xué)的變化如提升大鼠的糖水飲用百分率(P＜0.05)，同時(shí)也降低了損傷腦組織的指標(biāo)如，CO

8、RT，Glu的含量(P＜0.05)，增加了促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長和修復(fù)的指標(biāo)BDNF的表達(dá)(P＜0.05)。這些結(jié)果證實(shí)了我們的設(shè)想:高脂血癥通過炎癥途徑引起抑郁。因此，可以認(rèn)為高脂血癥通過活化P2X7R/NLRP3炎癥小體途徑增加IL-1β的釋放，從而誘導(dǎo)了抑郁的發(fā)生。
　　結(jié)論:
　　(1)本研究發(fā)現(xiàn)了高脂血癥可誘導(dǎo)大鼠輕微的抑郁變化，或者說高脂血癥增加了大鼠發(fā)生抑郁的傾向。
　　(2)高脂血癥不僅能加重抑郁癥狀，而且使