Ajuba來(lái)源的多肽調(diào)控脂肪分化的機(jī)制研究.pdf

1、隨著生活質(zhì)量的提高，人們?cè)谌粘Ｉ钪型鶖z入過(guò)多的能量，這些過(guò)多的能量便貯存到了脂肪組織，進(jìn)而引發(fā)肥胖。大量研究表明肥胖與許多疾病相關(guān)，包括心血管疾病，Ⅱ型糖尿病等，使得肥胖作為一種流行疾病，受到世界人們和研究者的廣泛關(guān)注。Peroxisome Proliferator Activated Receptor(PPAR)核受體家族，尤其是PPARγ在脂肪組織發(fā)育和功能維持中發(fā)揮不可替代的作用，所以目前大部分脂代謝相關(guān)藥物都是圍繞著靶向該受

2、體PPARγ。前期研究表明LIM蛋白Ajuba可以與PPARγ發(fā)生相互作用，進(jìn)而正向調(diào)節(jié)該受體的活性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化成熟。本文研究表明Ajuba（鼠源）的309-323位氨基酸介導(dǎo)了與PPARγ的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域與之相互作用關(guān)系。進(jìn)一步分析309-323這一氨基酸序列，我們發(fā)現(xiàn)了其含有ERK家族激酶磷酸化位點(diǎn)，并且初步表明該位點(diǎn)的磷酸化可以增強(qiáng)Ajuba與PPARγ之間的相互結(jié)合。針對(duì)這一結(jié)合序列，我們合成了該短肽，在3T3-L1細(xì)

3、胞系中加入該短肽能較明顯干擾PPARγ和Ajuba的相互作用，進(jìn)而降低PPARγ下游靶基因的表達(dá)。在3T3-L1細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的過(guò)程中，加入一定濃度的該短肽，并作用相應(yīng)的時(shí)間，我們可以發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的分化程度在一定程度上有所降低。
　　通過(guò)我們的初步研究，我們發(fā)現(xiàn)另一靶向PPARγ的多肽類藥物，其可以通過(guò)干擾PPARγ與Ajuba的結(jié)合，降低PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性，抑制下游靶基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞的分化和功能，為治療肥胖疾病