激酶Src多靶點(diǎn)抑制劑的3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、非受體型酪氨酸Src激酶在許多細(xì)胞調(diào)節(jié)過程中起著關(guān)鍵性的作用，其過度表達(dá)或激活可致細(xì)胞增殖分化變得不受控制進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，特異性地阻斷Src激酶的活化對(duì)癌癥的治療具有十分重要的意義。而基于Src激酶的多靶點(diǎn)抑制劑可以同時(shí)作用于Src激酶和相關(guān)病原體的多個(gè)分子靶點(diǎn)，具有更廣泛的生物活性及生物選擇性，并能克服機(jī)體耐藥性，在臨床應(yīng)用中更具發(fā)展?jié)摿Γ陙?，Src多靶點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為國際上抗癌新藥研發(fā)中的熱點(diǎn)。目前，雖然Src多靶點(diǎn)抑

2、制劑在實(shí)驗(yàn)方面的研究已取得了一定的進(jìn)展，但是它們的結(jié)構(gòu)和活性之間的關(guān)系及與各靶點(diǎn)受體間的相互作用機(jī)制卻尚未清楚，有關(guān)理論研究也尚稀少。因此，在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行Src多靶點(diǎn)抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)的理論研究，對(duì)設(shè)計(jì)新穎高效的抗癌性Src多靶點(diǎn)抑制劑及作用機(jī)理分析具有重要的意義。
　　本論文采用比較分子力場(chǎng)分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬等計(jì)算方法

3、，對(duì)最新發(fā)表具有良好抗癌活性的三個(gè)系列化合物進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的理論研究?；谟?jì)算，建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型，獲得抑制劑與各靶點(diǎn)蛋白可能的作用模式和關(guān)鍵氨基酸，分析得到多靶點(diǎn)抑制劑的抗癌作用的共性，為設(shè)計(jì)與合成具有較高活性的Src多靶點(diǎn)抑制劑提供理論參考。
　　本文內(nèi)容包括以下四部分：
　　第一章前言，簡(jiǎn)要闡述了Src激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用，系統(tǒng)總結(jié)了幾類Src多靶

4、點(diǎn)激酶抑制劑可能的作用機(jī)理、研究現(xiàn)狀及其理論方面的研究進(jìn)展。簡(jiǎn)要介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展歷史、常用研究方法及其原理。最后，闡述本文選題的意義。
　　第二章，選取了對(duì)Src和IGF-1R均具有良好抑制活性的吲哚類化合物，對(duì)其進(jìn)行了分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。分子對(duì)接得到抑制劑與Src和IGF-1R兩個(gè)受體可能的結(jié)合模式和構(gòu)象，不同活性化合物的連接過程及細(xì)節(jié)由動(dòng)力學(xué)模擬來描述。通過對(duì)比兩種蛋白活性位點(diǎn)的異同，探索了該類抑制劑具有雙

5、重抑制功能（對(duì)Src和IGF-1R）的原因。結(jié)合能的計(jì)算確定了對(duì)結(jié)合能貢獻(xiàn)的主要驅(qū)動(dòng)力，再由能量分解確定活性位點(diǎn)處各個(gè)氨基酸的能量貢獻(xiàn)值，并在此基礎(chǔ)上詳細(xì)分析兩者作用機(jī)理。本章研究為進(jìn)一步合成新型具有Src/IGF-1R雙重抑制功能的化合物提供了理論參考。
　　第三章，對(duì)一系列分別作用于Src和Abl激酶活性構(gòu)象（DFG-in）和非活性構(gòu)象（DFG-out）的嘌呤類化合物進(jìn)行3D-QSAR、分子對(duì)接以及分子動(dòng)力學(xué)研究。建立了具有良

6、好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型，并對(duì)主要的影響因素進(jìn)行細(xì)致的討論。分子對(duì)接得到了小分子抑制劑與4個(gè)激酶可能的結(jié)合模式和構(gòu)象，并比較了Src和Abl激酶結(jié)構(gòu)的異同，分析了兩個(gè)激酶DFG-in和DFG-out結(jié)構(gòu)的差異，探索了該類抑制劑具有雙重抑制功能（對(duì)Src和Abl）的原因。分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證了分子對(duì)接模式的可靠性，結(jié)合能計(jì)算和能量分解揭示了配體和受體間的主要作用力及確定活性位點(diǎn)中的關(guān)鍵氨基酸。以上研究結(jié)果可為新型嘌呤類化合物

7、的設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。
　　第四章，對(duì)一系列吡啶/喹唑啉類化合物的3D-QSAR、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。采用三維定量構(gòu)效關(guān)系方法建立了合理可信的3D-QSAR模型，對(duì)影響該類化合物抑制活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)因素進(jìn)行了詳細(xì)討論。同時(shí)，利用分子對(duì)接方法從NF-κB和AP-1蛋白潛在的對(duì)接位點(diǎn)中確定了最佳對(duì)接位點(diǎn)，對(duì)抑制劑在NF-κB和AP-1蛋白中的作用機(jī)制進(jìn)行了討論。最后，分子動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證了分子對(duì)接的結(jié)果并對(duì)結(jié)合中各種作用力和關(guān)鍵氨基酸/脫氧核