表觀遺傳因子EZH2-EZH1抑制劑的3D-QSAR和分子對(duì)接研究.pdf

1、惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康。隨著社會(huì)的發(fā)展和環(huán)境的改變，腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。越來越多的研究顯示，表觀遺傳調(diào)節(jié)在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。表觀遺傳因子EZH2蛋白作為一個(gè)潛在的抗腫瘤靶點(diǎn)，已在多種腫瘤細(xì)胞中觀察到了過度表達(dá)的現(xiàn)象。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)EZH1作為EZH2的同源蛋白在其損傷或缺失時(shí)作為關(guān)鍵后備酶可以補(bǔ)償EZH2不存在時(shí)的功能。為抑制EZH2蛋白的相關(guān)功能及其過度表達(dá)作用，需要同時(shí)對(duì)EZH2與EZH1的活性進(jìn)

2、行調(diào)控。論文通過構(gòu)建化合物庫分別對(duì)EZH2與EZH1小分子抑制劑進(jìn)行3D-QSAR研究，并通過靶蛋白的同源建模與分子對(duì)接進(jìn)一步對(duì)小分子抑制劑與EZH2/EZH1之間的結(jié)合模式進(jìn)行了比對(duì)分析，為發(fā)現(xiàn)新型EZH2/EZH1選擇性抑制劑提供有用的科學(xué)信息。
　　本論文共分4章：
　　第一章：第一部分主要介紹了表觀遺傳學(xué)的產(chǎn)生、發(fā)展以及研究現(xiàn)狀；第二部分概述性介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)（Computer-aided drug disco

3、very，CADD）方法，重點(diǎn)介紹與本論文密切相關(guān)的藥效團(tuán)模型、3D-QSAR和分子對(duì)接方法。
　　第二章：采用比較分子場分析（CoMFA）和比較分子相似性指數(shù)分析方法（CoMSIA）對(duì)吡啶酮類 EZH2抑制劑的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，得到具有較高可靠性和較強(qiáng)預(yù)測能力的3D-QSAR模型和影響活性的主要結(jié)構(gòu)因素，為設(shè)計(jì)具有更優(yōu)選擇性和活性的化合物提供了理論依據(jù)。
　　第三章：采用3D-QSAR的方法對(duì)吡啶酮類EZH1