Abl激酶抑制劑3D-QSAR、分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬研究.pdf

1、Abelson(Abl)屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶，在人體很多細(xì)胞活動(dòng)，如：細(xì)胞分化，細(xì)胞分裂，細(xì)胞粘附和應(yīng)激反應(yīng)等起非常重要的作用。在造血系統(tǒng)中。Abl激酶N端的Bcr異常蛋白使 Abl激酶過(guò)度地激活，引起慢性骨髓性粒細(xì)胞白血?。–ML）的產(chǎn)生。因此，特異性地阻斷 Bcr-Abl激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)CML治療具有有重要的意義。第一個(gè)Bcr-Abl激酶靶向抑制劑伊馬替尼用于臨床以來(lái)，很多患者都產(chǎn)生了耐藥性，特別是

2、 T315I突變型耐藥性，至今，依然缺乏有效的治療藥物。近年來(lái)，Abl激酶 T315I突變型抑制劑已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外CML新藥研發(fā)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道了一些T315I抑制劑如苯并噻唑與苯并咪唑類(lèi)衍生物在合成與藥理活性已有一定的進(jìn)展，但是，它們的結(jié)構(gòu)和活性間的關(guān)系以及這些化合物與受體蛋白的相互作用機(jī)理的報(bào)道依然很少。因此，在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，Abl-T315I抑制劑進(jìn)行分子對(duì)接，定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）和分子動(dòng)力學(xué)的理論研究，將有助于

3、完善Abl激酶抑制劑的作用機(jī)理，并對(duì)設(shè)計(jì)新型Abl激酶T315I突變型抑制劑具有重要意義。
　　本論文選取對(duì) Abl激酶T315I型具有良好抑制劑活性的三個(gè)系列化合物，采用分子對(duì)接、比較分子力場(chǎng)分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)和分子動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的理論研究。經(jīng)過(guò)計(jì)算分析，構(gòu)建具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和可靠預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型，得到影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征以及關(guān)

4、鍵氨基酸，并確定各靶點(diǎn)蛋白作用模式的共性，為設(shè)計(jì)新型的Abl激酶T315I突變型抑制劑提供理論參考。
　　本文內(nèi)容包括以下四個(gè)部分：
　　第一章前言，簡(jiǎn)單闡述 Bcr-Abl激酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生物作用，并系統(tǒng)總結(jié)Bcr-Abl激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀和理論研究進(jìn)展。簡(jiǎn)要介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展、常用計(jì)算方法以及基本原理，并閱明本研究的意義。
　　第二章，選取一組對(duì) Abl_T315I激酶具有良好活性的苯并噻唑與苯并咪唑類(lèi)

5、化合物，進(jìn)行了3D-QSAR，分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。運(yùn)用分子對(duì)接與3D-QSAR方法，探索配體化合物與受體蛋白的可能結(jié)合模式，建立了具有良好統(tǒng)計(jì)質(zhì)量和預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型，并對(duì)影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)進(jìn)行討論；采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法驗(yàn)證復(fù)合物的結(jié)合模式，并找出影響活性的關(guān)鍵氨基酸。最后，基于以上結(jié)論，設(shè)計(jì)出四個(gè)新型化合物，并預(yù)測(cè)它們的生物活性。
　　第三章，對(duì)一組分別作用于Abl_wt和Abl_T315I激酶的苯甲酰胺類(lèi)衍生

6、物進(jìn)行分子對(duì)接，CoMSIA和分子動(dòng)力學(xué)模擬研究。利用分子對(duì)接方法獲得抑制劑24號(hào)與兩個(gè)激酶的結(jié)構(gòu)模式，并對(duì)比Abl_wt和Abl_T315I結(jié)構(gòu)的異同，分析化合物在兩個(gè)激酶中活性差異的原因。通過(guò)三維定向構(gòu)效關(guān)系CoMSIA方法，建立具有可靠統(tǒng)計(jì)質(zhì)量的3D-QSAR模型，并對(duì)主要影響因素進(jìn)行分析討論。同時(shí)，對(duì)比分析3對(duì)化合物的分子動(dòng)力學(xué)結(jié)果，進(jìn)一步確定配體與受體結(jié)合模式和關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征，并分析它們?cè)趦蓚€(gè)激酶中結(jié)合構(gòu)象和能量差異的原因，以此

7、探索出該類(lèi)抑制劑具有雙重抑制功能的原因。
　　第四章，對(duì)一組對(duì)Abl_wt/Abl_T315I和c-Src具有多重抑制活性的吡唑并嘧啶類(lèi)衍生物進(jìn)行CoMFA、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究。運(yùn)用CoMFA方法建立可靠的3D-QSAR模型，對(duì)影響活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行詳細(xì)的分析。然后，采用分子對(duì)接方法獲得這類(lèi)化合物與Abl_wt/Abl_T315I和c-Src激酶間的相互作用，并比較它們活性位點(diǎn)的異同，尋找這類(lèi)化合物對(duì)三個(gè)激酶具有多重抑制