Abl激酶抑制劑3D-QSAR、分子對接及分子動力學模擬研究.pdf

1、Abelson(Abl)屬于非受體型酪氨酸蛋白激酶，在人體很多細胞活動，如：細胞分化，細胞分裂，細胞粘附和應激反應等起非常重要的作用。在造血系統(tǒng)中。Abl激酶N端的Bcr異常蛋白使 Abl激酶過度地激活，引起慢性骨髓性粒細胞白血病（CML）的產(chǎn)生。因此，特異性地阻斷 Bcr-Abl激酶介導的信號轉(zhuǎn)導可抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，對CML治療具有有重要的意義。第一個Bcr-Abl激酶靶向抑制劑伊馬替尼用于臨床以來，很多患者都產(chǎn)生了耐藥性，特別是

2、 T315I突變型耐藥性，至今，依然缺乏有效的治療藥物。近年來，Abl激酶 T315I突變型抑制劑已經(jīng)成為國內(nèi)外CML新藥研發(fā)的重點與難點。目前，已有文獻報道了一些T315I抑制劑如苯并噻唑與苯并咪唑類衍生物在合成與藥理活性已有一定的進展，但是，它們的結(jié)構(gòu)和活性間的關系以及這些化合物與受體蛋白的相互作用機理的報道依然很少。因此，在實驗的基礎上，Abl-T315I抑制劑進行分子對接，定量構(gòu)效關系（QSAR）和分子動力學的理論研究，將有助于

3、完善Abl激酶抑制劑的作用機理，并對設計新型Abl激酶T315I突變型抑制劑具有重要意義。
　　本論文選取對 Abl激酶T315I型具有良好抑制劑活性的三個系列化合物，采用分子對接、比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)和分子動力學方法進行三維定量構(gòu)效關系(3D-QSAR)和作用機理的理論研究。經(jīng)過計算分析，構(gòu)建具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和可靠預測能力的3D-QSAR模型，得到影響活性的關鍵結(jié)構(gòu)特征以及關

4、鍵氨基酸，并確定各靶點蛋白作用模式的共性，為設計新型的Abl激酶T315I突變型抑制劑提供理論參考。
　　本文內(nèi)容包括以下四個部分：
　　第一章前言，簡單闡述 Bcr-Abl激酶的結(jié)構(gòu)特點和生物作用，并系統(tǒng)總結(jié)Bcr-Abl激酶抑制劑的研究現(xiàn)狀和理論研究進展。簡要介紹計算機輔助藥物設計的發(fā)展、常用計算方法以及基本原理，并閱明本研究的意義。
　　第二章，選取一組對 Abl_T315I激酶具有良好活性的苯并噻唑與苯并咪唑類

5、化合物，進行了3D-QSAR，分子對接和分子動力學研究。運用分子對接與3D-QSAR方法，探索配體化合物與受體蛋白的可能結(jié)合模式，建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和預測能力的3D-QSAR模型，并對影響活性的關鍵結(jié)構(gòu)進行討論；采用分子動力學模擬方法驗證復合物的結(jié)合模式，并找出影響活性的關鍵氨基酸。最后，基于以上結(jié)論，設計出四個新型化合物，并預測它們的生物活性。
　　第三章，對一組分別作用于Abl_wt和Abl_T315I激酶的苯甲酰胺類衍生

6、物進行分子對接，CoMSIA和分子動力學模擬研究。利用分子對接方法獲得抑制劑24號與兩個激酶的結(jié)構(gòu)模式，并對比Abl_wt和Abl_T315I結(jié)構(gòu)的異同，分析化合物在兩個激酶中活性差異的原因。通過三維定向構(gòu)效關系CoMSIA方法，建立具有可靠統(tǒng)計質(zhì)量的3D-QSAR模型，并對主要影響因素進行分析討論。同時，對比分析3對化合物的分子動力學結(jié)果，進一步確定配體與受體結(jié)合模式和關鍵結(jié)構(gòu)特征，并分析它們在兩個激酶中結(jié)合構(gòu)象和能量差異的原因，以此

7、探索出該類抑制劑具有雙重抑制功能的原因。
　　第四章，對一組對Abl_wt/Abl_T315I和c-Src具有多重抑制活性的吡唑并嘧啶類衍生物進行CoMFA、分子對接和分子動力學研究。運用CoMFA方法建立可靠的3D-QSAR模型，對影響活性的關鍵結(jié)構(gòu)特征進行詳細的分析。然后，采用分子對接方法獲得這類化合物與Abl_wt/Abl_T315I和c-Src激酶間的相互作用，并比較它們活性位點的異同，尋找這類化合物對三個激酶具有多重抑制