PTP-MEG2小分子抑制劑的設計、合成、活性及動力學研究.pdf

1、目的：糖尿病是一種常見病，可由環(huán)境因素和遺傳等多種原因相互作用而引起，臨床癥狀主要是以高血糖為主要標志，其最常見的癥狀是多飲、多尿、多食等。糖尿病可引起身體多系統(tǒng)的損害。病理機制是胰島素相對/絕對分泌不足，或者靶組織細胞對胰島素敏感性降低，從而導致蛋白質、脂肪、水和電解質等代謝紊亂。目前有超過3億人患有糖尿病，到2030年預計將超過10億，460萬人將死于糖尿病。對于Ⅱ型糖尿病的治療，傳統(tǒng)的降糖藥還存在著多種缺陷，因此需要不斷地發(fā)現(xiàn)和研

2、究糖尿病藥物治療新靶點，并圍繞靶點進行新藥開發(fā)研究。以F2Pmp為骨架獲得的PTP-MEG2抑制劑具有高效性和選擇性，并具有良好的體內活性，可以擴大胰島素信號，提高胰島素敏感性。鑒于此，本論文以蛋白質酪氨酸磷酸酶-MEG2（PTP-MEG2）為糖尿病治療的靶點，嘗試尋找到新型治療糖尿病和肥胖的藥物。
　　方法：本文通過從小分子ZINC-druglike數(shù)據庫中搜索得到潛在的先導化合物，應用 Core-hopping對先導化合物進行

3、片段替換建立虛擬小分子庫，利用分子對接的方法，對所建立的小分子化合物庫進行虛擬篩選。根據對接得分及作用模式，得到針對 PTP-MEG2靶點的目標化合物。對目標化合物進行合成工作。本實驗利用有機合成的方法，以廉價易得的有機化合物為起始原料，經過Wittig反應、Sonogashira反應，關二苯并呋喃環(huán)及 Williamson成醚反應等多步反應，合成過程中用 TLC監(jiān)測反應進程，經萃取、抽濾以及柱色譜方法分離純化等操作。將合成得到的化合物

4、進行抑酶活性測試，并且將實驗結果與設計的理論結論進行比較和驗證。最后選取代表性的化合物進行分子動力學模擬，以考察化合物與靶點結合的模式。
　　結果：在虛擬篩選部分，本文首先從小分子數(shù)據庫ZINC-druglike中搜索得到一個對接得分高、空間匹配好的小分子ZINC36636028，并對其進行結構修飾建立小分子數(shù)據庫，通過對所建立的PTP-MEG2靶點降糖化合物庫的虛擬篩選，得到一系列潛在的PTP-MEG2抑制劑。對接結果顯示它們可

5、與PTP-MEG2靶點重要殘基形成氫鍵和疏水作用，推測其具有潛在的抑酶活性，可以作為針對PTP-MEG2靶點的降糖先導化合物。
　　通過有機合成實驗法，成功合成了42個小分子化合物。這些化合物的結構均經過核磁共振氫譜和質譜進行確證。
　　在活性部分，進行了化合物對PTP-MEG2的抑制活性測定，得到化合物針對此靶酶的抑制活性數(shù)據?；钚詳?shù)據顯示所設計的化合物對PTP-MEG2均具有較好的活性。
　　分子動力學部分以10

6、ns常規(guī)分子動力學進行模擬。通過分析軌跡文件，找到受體對配體進行識別的分子機制，為開發(fā)新型PTP-MEG2受體拮抗劑提供了理論基礎。
　　結論：本研究以PTP-MEG2為藥物作用靶標，設計了一系列潛在的PTP-MEG2抑制劑。通過計算機輔助藥物設計技術對所建立的PTP-MEG2靶點降糖化合物庫進行虛擬篩選，確定了一些具有理論藥理活性的小分子為目標化合物，并對部分代表性化合物進行合成，其化學結構經過氫譜和質譜等技術的確證。經過酶活性