疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型FD的臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的:
　　本文通過(guò)臨床研究，評(píng)價(jià)疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)的療效及安全性;通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，探討其對(duì)肝郁脾虛型FD模型大鼠腦腸肽的調(diào)節(jié)作用，闡明其可能的作用機(jī)制。為臨床應(yīng)用疏肝健脾活血方治療肝郁脾虛型FD提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　方法:
　　文獻(xiàn)研究:從中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)下載近年發(fā)表的與功能性消化不良相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析并做綜述。臨

2、床研究:將2016年1月～2016年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科門(mén)診符合納入標(biāo)準(zhǔn)的肝郁脾虛型FD患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各35例。治療組給予疏肝健脾活血方治療，對(duì)照組給予多潘立酮治療，兩組療程均為4周。從治療前后患者中醫(yī)證候積分、生存質(zhì)量、精神心理狀態(tài)改善角度評(píng)價(jià)其臨床療效，從肝腎功能等評(píng)價(jià)其安全性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:70只SPF級(jí)雌性SD大鼠按體質(zhì)量隨機(jī)抽取10只作為正常組，其余60只采用“慢性束縛+

3、過(guò)度疲勞+飲食失節(jié)”復(fù)合因素法造模21d，造模成功后，按體質(zhì)量隨機(jī)分為模型組、疏肝健脾活血方高劑量組、疏肝健脾活血方中劑量組、疏肝健脾活血方低劑量組、柴芍六君子湯組、多潘立酮組，加上正常組，共7組。分組后，疏肝健脾活血方高、中、低劑量組、柴芍六君子湯組及多潘立酮組大鼠灌胃給予相應(yīng)藥物干預(yù)14d，正常組和模型組大鼠灌胃給予相應(yīng)體積純凈水。給藥劑量按大鼠體表面積換算。實(shí)驗(yàn)期間觀察大鼠毛發(fā)、大便等生活狀態(tài)并記錄大鼠的食量及體重。給藥干預(yù)結(jié)束后

4、，進(jìn)行小腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)其促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)作用，采ELISA法檢測(cè)大鼠血漿Ghrelin、胃動(dòng)素(motilin，MTL)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、血管活性腸肽(Vasoactive Intestinal Peptide，VIP)、胃泌素(gastrin，GAS)、降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)及胃竇組織誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitr

5、icoxide synthase，iNOS)、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、P物質(zhì)(substanceP，SP)含量，采用免疫組化法檢測(cè)大鼠下丘腦瘦素長(zhǎng)型受體(OB-R1)和膽囊收縮素受體(CCKAR)的蛋白表達(dá)，采用RT-PCR法檢測(cè)大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP、OB-R1、CCKAR基因表達(dá)。
　　結(jié)果:
　　文獻(xiàn)綜述了功能性消化不良的中醫(yī)病因病機(jī)及辨證論治，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)制及治

6、療手段，動(dòng)物模型制備及中醫(yī)藥防治功能性消化不良作用機(jī)制等方面的研究進(jìn)展。
　　一、臨床研究結(jié)果
　　1.兩組患者性別、年齡及病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。
　　2.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD中醫(yī)證候療效
　　與治療前比較，治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無(wú)力、大便稀溏、噯氣吞酸、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀均得到顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

7、P＜0.05)，惡心欲吐癥狀有改善的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05);對(duì)照組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、早飽感、餐后飽脹不適、食少納差、疲乏無(wú)力、大便稀溏、噯氣吞酸、惡心欲吐等癥狀得到明顯改善（P＜0.05），兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀有改善的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與對(duì)照組比較，治療組患者上腹部疼痛、上腹灼燒感、餐后飽脹不適、食少納差、兩脅脹痛、急躁易怒或情緒低落等癥狀改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.

8、05）。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有改善FD患者臨床癥狀的功效。
　　3.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD總有效率分析
　　治療4周后，治療組臨床痊愈12例、顯效14例、有效4例、無(wú)效4例，總有效率達(dá)88.24％;對(duì)照組臨床痊愈6例、顯效8例、有效10例，無(wú)效9例，總有效率為72.73％。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　4.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD患者生存質(zhì)量的影響
　　與治療前比

9、較，治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精力、精神健康維度積分均明顯增加（P＜0.05），生理機(jī)能、社會(huì)功能、情感職能維度積分有增加的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);對(duì)照組患者生理職能維度積分明顯增加（P＜0.05)，生理機(jī)能、軀體疼痛、總體健康、精力、情感職能、精神健康維度積分有增加的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與對(duì)照組比較，治療組患者生理職能、軀體疼痛、總體健康、精神健康維度積分增加顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0

10、.05)。結(jié)果表明疏肝健脾活血方能夠提高患者生存質(zhì)量。
　　5.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD患者精神心理狀態(tài)的影響
　　與治療前比較，治療組患者HAMA和HAMD的總分值均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，表明疏肝健脾活血方具有改善患者精神心理狀態(tài)的作用;對(duì)照組患者HAMA和HAMD的總分值略呈下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。
　　6.疏肝健脾活血方治療后復(fù)發(fā)率
　　治療后，疏肝健脾活血

11、方組的復(fù)發(fā)率為26.47％，低于多潘立酮組的48.48％，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。
　　7.疏肝健脾活血方安全性
　　患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)異常情況及不良反應(yīng)，提示疏肝健脾活血方安全性較好。
　　二.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果
　　1.模型評(píng)價(jià)
　　根據(jù)造模前后大鼠毛發(fā)、大便、食量、體重等變化情況，可知肝郁脾虛型FD大鼠造模成功。
　　2.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)的影響

12、r>　　與正常組比較，模型組大鼠胃腸蠕動(dòng)顯著減少，小腸推進(jìn)率非常顯著降低(P＜0.01)。給藥干預(yù)14d后，疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃腸蠕動(dòng)明顯增加，小腸推進(jìn)率非常顯著增加（P＜0.01），疏肝健脾活血方低劑量組大鼠小腸推進(jìn)率顯著增加（P＜0.05）。結(jié)果表明疏肝健脾活血方能夠增加肝郁脾虛型FD大鼠胃腸蠕動(dòng)，且呈一定的量效關(guān)系。
　　3.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠血漿Ghrelin、M

13、TL、CCK、VIP、GAS、CGRP的影響
　　與正常組比較，模型組大鼠血漿Ghrelin、MTL、GAS含量顯著減少（P＜0.05)，CCK、VIP和CGRP含量明顯增加（P＜0.05)。給藥干預(yù)14d后，疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠血漿Ghrelin和MTL含量顯著增加(P＜0.05)，疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿GAS含量顯著增加（P＜0.05），其余各組大鼠血漿GAS含量有增加的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)

14、計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);疏肝健脾活血方各劑量組及多潘立酮組大鼠血漿CCK含量非常顯著降低（P＜0.01），柴芍六君子湯組大鼠血漿CCK含量顯著降低（P＜0.05);疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿VIP含量顯著降低（P＜0.05);疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠血漿CGRP含量顯著降低（P＜0.05);疏肝健脾活血方高劑量組大鼠血漿CCK含量顯著低于柴芍六君子湯組（P＜0.0

15、5）。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠Ghrelin、MTL、CCK、VIP、GAS、CGRP的作用，活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾藥抑制CCK分泌的作用。
　　4.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠胃竇組織iNOS、5-HT、SP蛋白表達(dá)的影響
　　與正常組比較，模型組大鼠胃竇組織iNOS和SP蛋白表達(dá)顯著增加（P＜0.05)，胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.05）。給藥干預(yù)14d后，疏肝健脾活血方各劑

16、量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠胃竇組織iNOS蛋白表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.05）;疏肝健脾活血方中劑量組及低劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)非常顯著上調(diào)(P＜0.01)，疏肝健脾活血方高劑量組大鼠胃竇組織5-HT蛋白表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)（P＜0.01)，疏肝健脾活血方中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.05)，疏肝健脾活血方

17、高劑量組大鼠胃竇組織SP蛋白表達(dá)顯著低于柴芍六君子湯組（P＜0.05）。結(jié)果表明疏肝健脾活血方具有調(diào)節(jié)肝郁脾虛型FD大鼠iNOS、5-HT及SP的作用，活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾藥抑制胃竇組織SP蛋白表達(dá)的作用。
　　5.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達(dá)的影響
　　與正常組比較，模型組大鼠下丘腦iNOS、5-HT、SP基因表達(dá)均非常顯著下調(diào)（P＜0.01）。給藥干預(yù)14d后，疏肝健脾活血

18、方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦iNOS基因表達(dá)非常顯著上調(diào)(P＜0.01)，疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦iNOS基因表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.05）;疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦5-HT基因表達(dá)非常顯著上調(diào)(P＜0.01)，疏肝健脾活血方低劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦5-HT基因表達(dá)顯著上調(diào)（P＜0.05）;疏肝健脾活血方各劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦SP基因表達(dá)

19、均非常顯著上調(diào)（P＜0.01）。
　　6.疏肝健脾活血方對(duì)肝郁脾虛型FD大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達(dá)的影響
　　與正常組比較，模型組大鼠下丘腦OB-R1和CCKAR基因及蛋白表達(dá)均非常顯著上調(diào)(P＜0.01)。給藥干預(yù)14d后，疏肝健脾活血方高劑量組、中劑量組、多潘立酮組及柴芍六君子組大鼠下丘腦OB-R1基因表達(dá)非常顯著下調(diào)（P＜0.01），疏肝健脾活血方低劑量組大鼠下丘腦OB-R1基因表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0

20、.05）;疏肝健脾活血方高劑量組和多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR基因表達(dá)非常顯著下調(diào)（P＜0.01），疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘腦CCKAR基因表達(dá)顯著下調(diào)(P＜0.05);疏肝健脾活血方高劑量組及多潘立酮組大鼠下丘腦OB-R1蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)（P＜0.01），疏肝健脾活血方中劑量組、低劑量組及柴芍六君子湯組大鼠下丘腦OB-R1蛋白表達(dá)顯著下調(diào)（P＜0.05）;疏肝健脾活血方各劑量組及柴芍六君子組大鼠下丘

21、腦CCKAR蛋白表達(dá)顯著下調(diào)(P＜0.05)，多潘立酮組大鼠下丘腦CCKAR蛋白表達(dá)非常顯著下調(diào)(P＜0.01)。
　　結(jié)論:
　　1.疏肝健脾活血方能夠有效改善肝郁脾虛型FD患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及精神心理狀態(tài)，療效優(yōu)于多潘立酮，且安全性較好。
　　2.疏肝健脾活血方能夠促進(jìn)肝郁脾虛型FD大鼠胃腸運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)腦腸肽，這可能是其治療肝郁脾虛型FD的作用機(jī)制之一。
　　3.活血中藥能夠增強(qiáng)疏肝健脾中藥抑制肝郁脾虛型F