非甾體抗炎藥ML4000納米混懸劑釋藥系統(tǒng)的構(gòu)建.pdf

1、關(guān)節(jié)炎是世界上嚴(yán)重危害人類健康和生活質(zhì)量的一種慢性退行性疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、功能障礙及關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾。現(xiàn)有關(guān)節(jié)炎的治療用藥主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs），但傳統(tǒng)的 NSAIDs經(jīng)常引起不良反應(yīng)，如胃粘膜防御和腎體內(nèi)平衡的破壞。因此開(kāi)發(fā)新的藥物和傳遞系統(tǒng)延緩關(guān)節(jié)組織的變性成為一種挑戰(zhàn)。新合成化合物ML4000，是一種NO供體型NSAIDs(NO-NSAIDs)，為COXs/5-LOX雙效抑制劑，在體內(nèi)酶的

2、作用下釋放NSAIDs和NO，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和胃腸道、心血管保護(hù)作用。但是ML4000難溶于水和有機(jī)溶劑，生物利用度低，限制了其在關(guān)節(jié)炎治療中的開(kāi)發(fā)利用。
　　本文以ML4000為研究對(duì)象，采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備ML4000納米混懸劑，以期解決ML4000溶解性差的問(wèn)題，為ML4000在關(guān)節(jié)炎的治療提供制劑基礎(chǔ)。首先了進(jìn)行ML4000的處方前研究，分別考察了ML4000的基本理化性質(zhì)，建立了ML4000膠囊含量測(cè)定方

3、法和制劑的體外溶出方法。高效液相色譜法結(jié)果顯示：ML4000在2.5~24.5μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，專屬性強(qiáng)，方法精密度、回收率、穩(wěn)定性和重復(fù)性均符合方法學(xué)要求。篩選了制劑的體外溶出方法，最終確立以pH4.5醋酸鹽緩沖溶液（含0.5％SDS）900 mL為溶出介質(zhì)，槳法100 rpm，建立體外溶出方法。采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備 ML4000納米混懸劑，考察了超聲時(shí)間、強(qiáng)度、均質(zhì)壓力、次數(shù)等工藝條件對(duì)納米晶的影響。以粒徑

4、、多分散系數(shù)（PDI）、Zeta電位為效應(yīng)指標(biāo)，在單因素考察的基礎(chǔ)上，以穩(wěn)定劑濃度、poloxamer188與 soluplus的比例、藥物溶液與穩(wěn)定劑溶液體積比為因素，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法（central composite design-response surface）進(jìn)行處方的優(yōu)化，并進(jìn)行二次多項(xiàng)式模型的擬合，采用Origin8.0.6.1繪制三維效應(yīng)面和二維等高線圖，選出最優(yōu)處方。結(jié)果表明：采用反溶劑沉淀-高壓均質(zhì)法制備 M

5、L4000納米混懸劑，可成功控制該系統(tǒng)的粒徑。篩選的最佳制備工藝為：冰浴中兩相混合，探頭超聲時(shí)間為10 min，超聲強(qiáng)度為200 w，均質(zhì)壓力為1000 bar，處理次數(shù)20次；最佳處方為：ML4000的DMSO溶液濃度為100mg/mL，穩(wěn)定劑為poloxamer188與soluplus，比例為2:1(m/m)，穩(wěn)定劑溶液濃度為4 mg/mL，藥物溶液與穩(wěn)定劑溶液的比例為1:50(v/v)。對(duì)ML4000納米混懸劑的制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行考察

6、。測(cè)定混懸液粒徑、粒徑分布及 PDI值分別為（145±7.4）nm、（0.147±0.045）、（-29.41±0.84）mV。納米混懸劑的包封率和載藥量分別為90.59%、18.10%，藥物含量為1.85 mg/mL。透射電鏡觀察ML4000原料藥外觀呈羽毛狀，納米晶外觀呈棒狀，粒度分布均一。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ML4000納米混懸劑在4℃條件下保存3周基本穩(wěn)定。為提高M(jìn)L4000納米混懸劑的穩(wěn)定性，采用冷凍干燥法對(duì)混懸劑進(jìn)行固化，通

7、過(guò)篩選，最終確定以2%（m/v）甘露醇作為凍干保護(hù)劑制備凍干粉，并對(duì)制備得到的 ML4000納米混懸凍干粉進(jìn)行制劑學(xué)性質(zhì)的考察。結(jié)果表明 ML4000納米混懸劑凍干粉的再分散性良好：平均粒徑、PDI、Zeta電位分別為（213±10.8） nm、（0.179±0.015）、（-29.85±1.36）mV；凍干粉的藥物含量為7.43%。DSC圖譜顯示，在混懸劑的制備及冷凍干燥過(guò)程中ML4000可能發(fā)生了晶型的轉(zhuǎn)變。粉體學(xué)性質(zhì)表明，凍干粉末

8、的粒度分布集中，含水量低，流動(dòng)性較原料藥有所提高。初步穩(wěn)定性結(jié)果表明，將ML4000納米混懸劑制備成凍干粉顯著增加了制劑穩(wěn)定性。以混料的流動(dòng)性和膠囊體外溶出為指標(biāo)，對(duì)填充劑和潤(rùn)滑劑進(jìn)行篩選，制備ML4000納米混懸膠囊劑。最終確定分別以微晶纖維素和硬脂酸為膠囊的填充劑和潤(rùn)滑劑，且納米混懸凍干粉：微晶纖維素：硬脂酸為77:20:3。對(duì)膠囊劑質(zhì)量進(jìn)行檢查，得膠囊外觀、含水量、崩解時(shí)限及裝量差異均符合藥典規(guī)定。另外采用漿法考察膠囊的體外溶出行