哮喘氣道中性粒細胞炎癥表型的動態(tài)觀察和臨床意義研究.pdf

1、目的：
　　支氣管哮喘(Bronchial Asthma)是由嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞、平滑肌細胞等多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，具有異質(zhì)性。其發(fā)病機制尚不完全清楚。這種氣道炎癥與氣道高反應性(airwayhyperresponsiveness，AHR)、廣泛多變可逆的氣流受限密切相關。其典型臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作性咳嗽、胸悶、喘息、氣促，多于夜間出現(xiàn)，多可自行緩解或使用藥物（如短效β

2、受體激動劑沙丁胺醇）后緩解。
　　支氣管哮喘作為臨床上常見病、多發(fā)病，無明顯性別、年齡、種族、地域差異。目前全世界范圍內(nèi)哮喘的發(fā)病率、死亡率居高不下，由于患者對哮喘認知不足、依從性差等原因，相當大一部分哮喘患者病情未達到臨床完全控制，癥狀的波動給哮喘患者生活、工作、學習等方面帶來極大影響，同時對哮喘患者（特別是哮喘急性發(fā)作、脆性哮喘等）生命構成巨大威脅。據(jù)不完全統(tǒng)計，每年因哮喘疾病治療所帶來直接或間接家庭經(jīng)濟支出、社會醫(yī)療保障支出

3、的數(shù)目相當龐大，特別是未控制的難治性哮喘，盡管僅占哮喘總患病率約5-10％，但其每年治療總支出占哮喘人群治療總支出高達50％?；诖耍壳跋刂迫蛐蝿莶蝗輼酚^，哮喘的防治任重道遠，故有必要加大對哮喘防治的人力、財力、物力投入，增進哮喘患者防病治病知識，逐漸提高哮喘患者臨床控制率，進一步減少哮喘死亡率。
　　既往研究表明氣道嗜酸粒細胞的浸潤在哮喘慢性氣道炎癥中扮演了重要的角色，特別是TH2驅(qū)動的嗜酸細胞性炎癥。然而，隨著哮喘研究

4、的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)哮喘并非單一的嗜酸粒細胞性炎癥，其炎癥的異質(zhì)性越來越受到關注，不同的炎癥表型具有不同的治療方案需求、管理和預后。肺功能、癥狀控制作為當前哮喘管理及評估的主要手段，不能反映哮喘氣道內(nèi)不同的炎癥表型，不能完全滿足哮喘的臨床管理需要?；诖耍T導痰作為一種非侵入性研究氣道炎癥的工具應運而生，能夠從細胞免疫類型、炎癥介質(zhì)層面剖析，以鑒別不同的哮喘氣道炎癥表型。目前根據(jù)誘導痰細胞學將支氣管哮喘分為以下四類:嗜酸細胞性哮喘(eo

5、sinophilic ashma, EA)、中性粒細胞性哮喘(neutrophilic asthma，NA)、混合細胞性哮喘(mixed-granulocyticasthma，MA)、寡細胞性哮喘（pauci-granulocytic asthma，PA）。近年來臨床上發(fā)現(xiàn)，部分重癥哮喘、氣道固定阻塞患者或是對激素抵抗患者的支氣管活檢物、誘導痰、支氣管肺泡灌洗液中存在大量中性粒細胞，哮喘氣道中性粒細胞炎癥與氣道的阻塞有顯著相關。我們前期

6、研究也顯示哮喘誘導痰中性粒細胞的比例增高可能是影響哮喘患者氣道不完全可逆的一個危險因素，但具體機制不明。另外在哮喘對吸入激素(ICS)治療反應性方面，Green等研究報道中性粒細胞哮喘較非中性粒細胞哮喘治療反應性差，主要體現(xiàn)在治療后癥狀控制差和肺功能改善差。Berry等也得出相似的結(jié)論。
　　中性粒細胞性哮喘作為哮喘氣道炎癥表型中重要組成部分，目前對其臨床特征及意義的認識非常有限。既往該氣道炎癥表型多為橫斷面、一過性研究，且結(jié)果差

7、異大，缺乏動態(tài)觀察性研究資料，并不完全清楚哮喘氣道中性粒細胞炎癥與哮喘發(fā)病機制、臨床控制等方面的關系，國內(nèi)外相關研究報道甚少。基于此，我們擬對中性粒細胞哮喘氣道炎癥進行動態(tài)觀察研究，并探討哮喘哮喘氣道炎癥表型變化與臨床控制相關性進行初步研究。
　　方法：
　　第一部分:哮喘氣道中性粒細胞炎癥表型的動態(tài)觀察
　　收集在我院呼吸科門診就診，并符合入選排除標準的中性粒細胞性哮喘患者，對受試者進行3次臨床隨訪，每次隨訪時間間隔

8、1-2月。首次訪視收集所有入選患者的人口學資料（性別、年齡、身高、體重、職業(yè)、發(fā)病年齡、病程、吸煙史、家族史）、哮喘住院史、哮喘治療史、合并疾病史、胸片、血常規(guī)、肺功能、誘導痰、ACT評分、吸入物過敏原點刺等結(jié)果，按照中國支氣管哮喘防治指南（2011版）行沙美特羅替卡松粉吸入劑或是布地奈德福英特羅吸入劑每日兩次治療方案治療，第二、三次訪視時收集哮喘患者肺功能、誘導痰、ACT評分等結(jié)果。隨訪結(jié)束后，根據(jù)誘導痰中性粒細胞百分比變化總結(jié)受試者

9、哮喘表型變化情況，并根據(jù)誘導痰中性粒細胞百分比的變化將42例受試者分為兩組:中性粒細胞表型穩(wěn)定組（20例）、中性粒細胞表型不穩(wěn)定組（22例），使用配對樣本T檢驗分析經(jīng)治療后中性粒細胞表型穩(wěn)定與否與臨床控制嚴重程度指標ACT評分、FEV1％Pred是否有統(tǒng)計學差異。
　　第二部分:哮喘氣道中性粒細胞性炎癥與臨床控制的關系
　　收集在我院呼吸科門診就診，并符合入選排除標準的中性粒細胞性哮喘患者，采集所有入選患者的人口學資料（性別

10、、年齡、身高、體重、職業(yè)、發(fā)病年齡、病程、吸煙史、家族史）、哮喘住院史、哮喘治療史、合并疾病史、胸片、血常規(guī)、肺功能、誘導痰、ACT評分、吸入物過敏原點刺試驗等結(jié)果。通過橫斷面研究，總結(jié)并分析中性粒細胞性哮喘的臨床特征，并采用相關分析研究中性粒細胞炎癥與臨床控制嚴重程度指標ACT評分、FEV1％Pre的關系。
　　結(jié)果：
　　第一部分:
　　1.本部分試驗共入組中性粒細胞性哮喘患者48人，完成三次訪視的42人。通過前瞻

11、性研究，第2次訪視時，中性粒細胞表型哮喘患者29例(69.05％)，嗜酸細胞表型哮喘患者7例(16.67％)，混合型表型哮喘患者0例(0％)，寡細胞表型哮喘患者6例(14.29％);第3次訪視時，中性粒細胞表型哮喘患者24例(57.14％)，嗜酸細胞表型哮喘患者7例(16.67％)，混合型表型哮喘患者3例(7.14％)，寡細胞表型哮喘患者8例(19.05％)。
　　2.在完成3次訪視的42例納入患者中，三次隨訪均為中性粒細胞表型患

12、者20例，即為中性粒細胞表型穩(wěn)定組，第二、三次訪視中出現(xiàn)一次及以上非中性粒細胞表型的患者22例，為中性粒細胞表型不穩(wěn)定組。
　　3.入組時兩組哮喘受試者在性別、年齡、病程、BMI、吸煙、發(fā)病年齡、家族史、吸入變應原皮膚點刺試驗、過去1年住院史、ACT評分、嗜酸細胞百分比、嗜酸細胞絕對計數(shù)、中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對計數(shù)、痰細胞總數(shù)等方面無明顯統(tǒng)計學差異。中性粒細胞性哮喘表型穩(wěn)定組FEV1％pred為（64.53±22.57）

13、％，表型不穩(wěn)定組FEV1％pred為（79.78±24.49）％，兩組FEV1％pred存在統(tǒng)計學差異(p=0.043)。第2、3次訪視時（即經(jīng)2-4個月ICS+LABA治療后），兩組哮喘患者ACT評分、FEV1％pred無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　4.通過抗炎治療，兩組中性粒細胞性哮喘患者ACT評分與入組時相比都有明顯改善，有統(tǒng)計學差異(p＜0.01)。而FEV1％pred較入組是有改善趨勢，但無統(tǒng)計學差異(P＞0.05

14、)。
　　第二部分:
　　1.本部分共納入40例中性粒細胞性哮喘患者，本組以女性患者居多(65.00％)，平均年齡（42.70±13.75）歲，多為12歲以后發(fā)病(77.50％)，病程（11.32±12.25）年，40歲以后發(fā)病占32.5％，有哮喘家族史患者占52.50％，近1年有住院史的患者占32.50％，體重指數(shù)(BMI)情況:＜20 kg/m2患者7例(17.50％)、20-30 kg/m2患者33例(82.50％)、

15、無BMI＞30 kg/m2患者，合并慢性鼻炎、過敏性鼻炎、胃食道反流病的患者25例(62.50％)，過去規(guī)律吸入ICS+LAB患者15例(37.50％)，吸入變應原點刺陽性28例(70.00％)，ACT（17.15±4.80）分，誘導痰嗜酸粒細胞比例（0.49±0.80）％，誘導痰嗜酸粒細胞絕對計數(shù)（0.03±0.06）106/g，誘導痰中性粒細胞比例（73.79±5.83）％，誘導痰中性粒細胞計數(shù)（5.21±2.09）106/g，誘導

16、痰細胞總數(shù)（7.03±2.55）106/g，F(xiàn)EV1％pred(75.50±21.83)％。
　　2.在中性粒細胞哮喘患者中，誘導痰中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對計數(shù)、痰細胞總數(shù)、ACT評分與FEV1％pred存在相關性（p分別為0.018、0.000、0.001、0.000，r分別為-0.373、-0.530、-0.519、0.552），但誘導痰嗜酸粒細胞比例、嗜酸粒細胞絕對計數(shù)與ACT評分、FEV1％pred未發(fā)現(xiàn)相關性(P

17、＞0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.52％中性粒細胞性哮喘患者氣道炎癥表型不穩(wěn)定。
　　2.中性粒細胞性哮喘表型穩(wěn)定組較不穩(wěn)定組基礎肺功能差。
　　3.治療后表型穩(wěn)定組和不穩(wěn)定組患者癥狀明顯改善，肺功能有改善的趨勢，但兩組間肺功能改善差異無統(tǒng)計學意義。
　　4.中性粒細胞性哮喘臨床特征多種多樣。
　　5.哮喘患者氣道中性粒細胞百分比、絕對計數(shù)與肺功能存在顯著負相關，提示中性粒細胞炎癥可能與氣流受限有關