斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的研制.pdf

1、目的:
　　斑蝥素是從生活在南方地區(qū)的大斑蝥與黃黑小斑蝥的干燥全蟲中提取得到的一種環(huán)狀單萜類化合物，盡管斑蝥素對(duì)腫瘤與癌細(xì)胞有很強(qiáng)的藥理作用，但其毒性較大、難溶于水、半衰期短、對(duì)機(jī)體的生物膜有刺激性等缺點(diǎn)限制了在臨床上的應(yīng)用。本研究采用現(xiàn)代藥物制劑的新技術(shù)，利用包合材料對(duì)斑蝥素進(jìn)行包合，減少胃腸道的反應(yīng)，提高藥物的生物利用度;同時(shí)采用黏附材料延長(zhǎng)藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，從而增加機(jī)體對(duì)藥物的吸收、提高藥物的生物利用度，達(dá)到減少患者每

2、日的用藥次數(shù)、提高患者用藥的依從性的目的。
　　方法:
　　1、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的制備:通過黏附力測(cè)定試驗(yàn)篩選合適的黏附材料并確定黏附材料的組成和用量;通過藥物釋放度試驗(yàn)選擇制劑處方中所需輔料的種類;以藥物釋放度得分為指標(biāo)，采用三因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，篩選出最佳的制劑處方。制劑的制備過程是:將藥物與輔料經(jīng)過加工處理后采用干法制粒機(jī)進(jìn)行制粒，制粒后在壓片機(jī)上壓制3mm的片劑，將壓制的片劑按照處方量填裝入0

3、號(hào)膠囊殼，制劑的制備完成。
　　2、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的質(zhì)量控制研究:建立斑蝥素檢測(cè)的HPLC方法，測(cè)定斑蝥素生物膜黏附多單元給藥制劑的含量、均勻度、釋放度的方法并進(jìn)行方法學(xué)考察。以外觀、含量、均勻度、藥物釋放度為考察指標(biāo)對(duì)依據(jù)正交試驗(yàn)獲得的最佳處方制備的斑蝥素生物膜黏附制劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　3、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的體內(nèi)粘附性能考察:以活性炭為標(biāo)識(shí)物，制備活性

4、炭的粘附制劑（試驗(yàn)制劑）與活性炭非粘附制劑（對(duì)照制劑），考察斑蝥素生物膜粘附多單元口服給藥制劑在wistar大鼠體內(nèi)的滯留性。
　　4、斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)考察:建立GC檢測(cè)體內(nèi)斑蝥素含量的方法，以Beagle犬為受試動(dòng)物考察自制的斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。采用雙制劑、單劑量、兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行Beagle犬體內(nèi)藥物試驗(yàn)，運(yùn)用DAS3.2.6軟件計(jì)算兩種藥物制劑在

5、Beagle犬體內(nèi)的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)，根據(jù)兩制劑的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，對(duì)兩制劑在生物利用度和生物等效性方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
　　結(jié)果:
　　1、通過黏附力的測(cè)定試驗(yàn)從常用的黏附材料中篩選出卡波姆934與殼聚糖兩種黏附材料，并確定兩種黏附材料的比例為1∶1;通過藥物釋放度試驗(yàn)選擇倍他環(huán)糊精為包合材料對(duì)斑蝥素進(jìn)行包合;篩選出最佳的制備處方為:斑蝥素5mg、卡波姆93450mg、殼聚糖50mg、倍他環(huán)糊精175mg、交聯(lián)聚維酮80mg、硬脂酸鎂3

6、mg。
　　2、建立了用HPLC測(cè)定斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的含量、含量均勻度、釋放度等檢測(cè)項(xiàng)目，確定220nm為斑蝥素的檢測(cè)波長(zhǎng)。經(jīng)方法學(xué)考察，在此測(cè)量條件下，測(cè)量結(jié)果不受其它輔料的干擾;斑蝥素在5μg·ml-1～75μg·ml-1范圍內(nèi)，濃度C與色譜峰的峰面積A有良好的線性關(guān)系，精密度、回收率、穩(wěn)定性等均符合方法學(xué)要求，此方法可以用于斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑的質(zhì)量考察。
　　3、在高溫(60℃)、強(qiáng)光

7、照射(4500lx)和加速試驗(yàn)條件下，斑蝥素黏附制劑與膠囊內(nèi)容物的外觀、含量、均勻度等考察指標(biāo)均無明顯變化;但在RH92.5％的濕度條件下，膠囊及內(nèi)容物吸濕嚴(yán)重，在RH75％的濕度條件下，吸濕性仍很強(qiáng)，所以制劑在制備和儲(chǔ)存過程中應(yīng)注意防潮。
　　4、在wistar大鼠體內(nèi)滯留時(shí)間的研究表明，制備的試驗(yàn)制劑在胃內(nèi)的滯留時(shí)間比對(duì)照制劑的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)。
　　5、建立了用GC的斑蝥素體內(nèi)測(cè)定方法，測(cè)定Beagle犬的血漿藥物濃度

8、。Beagle犬體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，研制的斑蝥素生物膜黏附多單元給藥制劑與對(duì)照的非黏附制劑相比，兩者的Cmax、 Tmax、 AUC0→∞有顯著性差異，兩者AUC0→∞比值為172％，粘附制劑優(yōu)于非粘附制劑。
　　結(jié)論:
　　斑蝥素生物膜黏附多單元口服給藥制劑處方及制備工藝可行，重現(xiàn)性好，研究表明此制劑能夠在胃腸道內(nèi)有較長(zhǎng)的滯留時(shí)間，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物緩慢釋放，減少藥物的刺激性，Beagle犬的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，自制的兩種不