以FtsZ為靶點的5-甲基菲啶類衍生物的設(shè)計、合成和抗菌活性研究.pdf

1、細(xì)菌感染嚴(yán)重威脅著人類健康，隨著世界范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)和蔓延，這種威脅越發(fā)嚴(yán)重。因此，具有新穎作用機制及作用靶點的抗菌藥物應(yīng)加快開發(fā)，從而有效地控制多藥耐藥菌的產(chǎn)生和傳播。FtsZ是一類高度保守的參與細(xì)菌細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白，已作為新型抗菌靶點受到廣泛關(guān)注。
　　苯菲啶是血根堿和白屈菜赤堿結(jié)構(gòu)的一個截斷形式，許多苯菲啶衍生物被合成。這些被合成的苯菲啶衍生物發(fā)揮了較好的抗菌活性，是FtsZ抑制劑。因此，對苯菲啶結(jié)構(gòu)進一步簡化和優(yōu)化

2、，則有可能開發(fā)出更為有效的FtsZ抑制劑。通過計算機輔助藥物設(shè)計軟件(symbol2.0)對苯菲啶結(jié)構(gòu)進行簡化和對接研究，發(fā)現(xiàn)5-甲基菲啶結(jié)構(gòu)中的季銨鹽結(jié)構(gòu)可以結(jié)合到FtsZ的GTP結(jié)合口袋的尾部，而芳環(huán)結(jié)構(gòu)則與Gly46、Gly47和Ala48等氨基酸殘基通過疏水作用相結(jié)合，從而發(fā)揮抑制FtsZ的作用。因此，5-甲基菲啶被選定為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)用于結(jié)構(gòu)修飾，合成了3個系列共22個5-甲基菲啶衍生物，并以血根堿、姜黃素、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉為陽

3、性對照藥，測定了所有合成化合物的抗菌活性和靶向活性，總結(jié)如下:
　　(1)5-甲基菲啶類衍生物對枯草芽孢桿菌、耐青霉素金黃色葡萄球菌、敏感化膿性鏈球菌、耐藥化膿性鏈球菌均表現(xiàn)出了較好的活性，有些甚至比先導(dǎo)化合物血根堿活性要高。對敏感性金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌抗菌活性均較差。對大腸桿菌和銅綠假單胞菌基本不顯示出抗菌活性。此外，化合物的抗菌活性與靶向活性基本一致。
　　(2)化合物5A5、5A6、5

4、A8、5B1、5B3、5B6、5C1和5C2對枯草芽孢桿菌的活性最強(MIC=4μg/mL)，是血根堿、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉的2倍;5A4、5A7、5A11、5B2、5B4、5B7、5C3和5C4對枯草芽孢桿菌的活性較強(MIC=8μg/mL)，與血根堿、環(huán)丙沙星和苯唑西林鈉相同。
　　(3)化合物5A5、5A6、5B1、5B6、5C1和5C2對耐青霉素金黃色葡萄球菌的活性與先導(dǎo)化合物血根堿相同(MIC=4μg/mL);化合物5B

5、3對敏感性金黃色葡萄球菌有較好的抗菌活性(MIC=8μg/mL)與血根堿和苯唑西林鈉相同，化合物5B7對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也顯示出一定的抗菌活性(MIC=16μg/mL);5C1和5C2對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌顯示出抗菌活性(MIC=32μg/mL)。
　　(4)大部分目標(biāo)化合物對于敏感化膿性鏈球菌和耐藥化膿性鏈球菌的活性相差不多，與先導(dǎo)化合物血根堿相同或有小幅提高。
　　基于上述研究結(jié)果，5-甲基菲啶類衍生物的初步

6、構(gòu)效關(guān)系歸納如下:
　　(1)在5-甲基菲啶的2位引入烷基，抗菌活性和靶向活性普遍增強，并且直鏈烷基的活性好于支鏈烷基;引入甲氧基和甲硫基保留抗菌活性和靶向活性;引入含鹵素基團則降低抗菌活性和靶向活性均下降。
　　(2)在在5-甲基菲啶的4位引入烷基、三氟甲氧基、甲氧基和甲硫基保留或略微增強抗菌活性和靶向活性;引入三氟甲基則活性下降。
　　(3)2位、4位聯(lián)合修飾的化合物，抗菌活性并沒有進一步增強，但是靶向活性略有增強