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文檔簡介
1、腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的常見病和多發(fā)病。自二十世紀(jì)四十年代氮芥用于治療惡性腫瘤以來,腫瘤化學(xué)治療取得了很大進(jìn)展。G-四鏈體存在于人體基因組的一些重要位置,其中包括了端粒末端和部分癌基因等。近十幾年來,以G-四鏈體DNA為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究成了一個(gè)熱門課題。研究表明,能夠誘導(dǎo)富含G-序列DNA形成G-四鏈體或穩(wěn)定G-四鏈體結(jié)構(gòu)的小分子化合物,可通過抑制端粒酶活性或降低癌基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)而達(dá)到抗腫瘤的效果。從天然產(chǎn)物中尋找活性成分并對(duì)其
2、進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,是人們尋找新藥的重要途徑之一,目前臨床使用的藥物中,大約有一半來自天然產(chǎn)物或它們的衍生物。 小檗堿是存在于中藥黃連中的一個(gè)生物堿,有著多方面的藥理活性,如抗菌、抗腫瘤和抗心律失常等。本文以小檗堿為先導(dǎo)化合物,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,并對(duì)這些化合物和母體的抗菌活性及與人體端粒G-四鏈體DNA的相互作用進(jìn)行了研究。主要內(nèi)容包括: 1.綜述了具有抗腫瘤活性生物堿的研究進(jìn)展,包括喜樹堿、紫杉醇、長春新堿、三尖杉酯堿等。
3、 2.綜述了端粒、端粒酶和G-四鏈體DNA的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能,總結(jié)了作用于G-四鏈體的小分子配體的結(jié)構(gòu)特征,并在此基礎(chǔ)上,提出了本論文的研究目的和研究內(nèi)容。 3.9-氨基取代小檗堿衍生物的合成及其與G-四鏈體DNA及端粒酶的作用研究。 結(jié)果表明,在金屬離子存在或缺乏的情況下,小檗堿及其9-氨基取代衍生物都可以誘導(dǎo)形成和穩(wěn)定端粒DNA的反平行G-四鏈體結(jié)構(gòu);9-位氨基的引入,增強(qiáng)了小檗堿與G-四鏈體DNA的結(jié)合能力
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