以FtsZ為靶點的4-溴-1h-吲唑衍生物的設計、合成與抗菌活性研究.pdf

1、人類健康一直受到細菌感染的嚴重威脅，隨著世界范圍內(nèi)細菌耐藥性的出現(xiàn)和蔓延，這種威脅越發(fā)嚴重。因此，研發(fā)具有新作用機制的抗菌藥物以對抗耐藥菌感染已是當務之急。絲狀溫度敏感蛋白FtsZ是一種高度保守的細菌分裂必需蛋白，在分裂過程中發(fā)揮重要作用，是一個很有研究價值的抗菌靶點。
　　5-取代1-苯基萘是血根堿、白屈菜赤堿等生物堿及衍生物的核心結(jié)構(gòu)的一個截斷形式。而且5-取代1-苯基萘衍生物對MRSA發(fā)揮了較好的抗菌活性(MIC=0.5-4

2、.0μg/mL)，同時FtsZ聚合實驗表明5-取代1-苯基萘類化合物的抗菌活性與對FtsZ聚合動力學的影響相關。此外，1位疏水性基團的存在有助于活性的提高?；诖?，本論文根據(jù)生物電子等排原理，采用吲唑基和溴原子分別取代5-取代1-苯基萘中的萘基和苯基，設計、合成了4-溴-1H-吲唑衍生物。
　　我們以FtsZ為抗菌靶點，以4-溴-1H-吲唑為先導化合物，完成了3個系列30個目標化合物的合成、分離和純化，并以3-MBA、姜黃素(CU

3、R)、苯唑西林鈉、環(huán)丙沙星和利奈唑胺為陽性對照藥，采用微量稀釋法測定了所有合成化合物的抗菌活性和靶向活性，總結(jié)如下：
　　(1)A系列化合物對表皮葡萄球菌和敏感化膿性鏈球菌的抗菌活性普遍優(yōu)于其他測試菌種。絕大多數(shù)A-B系列化合物對枯草芽孢桿菌的活性顯著優(yōu)于3-MBA或者基本相當于苯唑西林鈉和利奈唑胺。A-B系列中的半數(shù)化合物對敏感金黃色葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于3-MBA和CUR，但是弱于苯唑西林鈉、環(huán)丙沙星和利奈唑胺。A-B系列中的

4、部分化合物對耐甲氧西林及耐青霉素金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性優(yōu)于對照樣品。多數(shù)A系列化合物對大腸桿菌的抗菌活性均優(yōu)于或相當于CUR、苯唑西林鈉和利奈唑胺。A系列化合物的活性普遍高于B和C系列的活性。
　　(2)所有合成的化合物中，A11表現(xiàn)出最好的抗敏感化膿性鏈球菌活性(MIC=4μg/mL)，分別是3-MBA、CUR和環(huán)丙沙星的32、1024和2倍，但弱于苯唑西林鈉和利奈唑胺。A14和B14對耐青霉素金黃色葡萄球菌的抗

5、菌活性最好(MIC=16μg/mL)，分別是3-MBA、CUR、苯唑西林鈉和環(huán)丙沙星的256、256、8和8倍。B14抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性分別是3-MBA、CUR苯唑西林鈉和利奈唑胺的64、128、4和4倍。A25對枯草芽孢桿菌的抗菌活性與CUR保持一致（MIC=32μg/mL），對耐藥化膿性鏈球菌的抗菌活性是CUR的128倍。
　　(3)半數(shù)A-B系列化合物對大腸桿菌的細胞分裂抑制活性優(yōu)于CUR。A11、B12、B23

6、和B33對敏感金黃色葡萄球菌的細胞分裂抑制活性優(yōu)于3-MBA和CUR，是它們的8-16倍。B12、B14、B23和B24對枯草芽孢桿菌的細胞分裂抑制活性強于3-MBA。化合物對細菌的細胞分裂抑制活性與其抗菌活性基本一致。
　　根據(jù)目標化合物的抗菌活性和靶向活性的分析，初步構(gòu)效關系總結(jié)如下：
　　(1)4-溴-1H-吲唑是化合物的母核結(jié)構(gòu)，與對照品的結(jié)構(gòu)明顯不同，對很多細菌都表現(xiàn)出中等的活性。與CUR和3-MBA相比，它的活性

7、改善較為顯著;與其它對照品相比，對某些細菌的活性有所改善。
　　(2)在4-溴-1H-吲唑1位引入胺基側(cè)鏈，化合物的堿性增大，對多數(shù)細菌的抗菌活性幾乎均有提高，且對革蘭氏陽性菌的抗菌活性比對革蘭氏陰性的抗菌活性改善地明顯，同時有少數(shù)化合物對細菌的靶向活性有所改善。側(cè)鏈長度的變化對抗菌活性影響甚微，對靶向活性影響明顯?？傊氚坊鶊F有助于抗菌活性的提高，對靶向活性的改善微弱，而側(cè)鏈的長度對抗菌活性幾乎沒有影響，對靶向性有影響。<

8、br>　　(3)在4-溴-1H-吲唑1位引入含羰基基團，部分化合物能不同程度的改善抗菌活性。含有羥基氨基甲?；鶊F的化合物對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌的抗菌活性均優(yōu)于其他基團。多數(shù)化合物都表現(xiàn)出靶向活性，側(cè)鏈末端連接的酯基、羧基、酰肼基及羥基氨基甲?；鶎Π邢蚧钚跃胁煌潭扔绊?。
　　(4)在4-溴-1H-吲唑1位引入脂溶性較強的芐基，抗菌活性及靶向活性均不理想。改變芐基中苯環(huán)上不同基團的位置，均沒有改善兩種活性。
　　綜上