木犀草素抑制胰腺炎誘導的腺泡導管化生致胰腺癌發(fā)生的機制研究.pdf

1、論文題目：本屋堇素捆制膻腺炎透昱的腿泡昱笪化生至噬腹癌發(fā)生的扭制研究答辯委員會主席：教授(周總光)雹翊壁拿降匿陣答辯委員會成員：教授(韭啟瑜≥i邕幽亟群膏剡卻謗P蘧澎教授≤吐豆五L一西湖羈寢／溫州醫(yī)科大學碩士學位論文木犀草素抑制胰隙炎誘導的腺泡導管化生致胰腺癌發(fā)生的機制研究中文摘要目的：胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤疾病之一，其預后極差，5年存活率小于3％。胰腺癌最常見的病理類型是胰腺導管腺癌(PDAC)。研究發(fā)現，胰腺炎是胰腺癌最重要的危

2、險因素之一。動物實驗發(fā)現，胰腺炎能夠誘導腺泡細胞發(fā)生導管化生(ADM)，正常情況下發(fā)生導管化生(ADM)的腺泡細胞能很快再分化為正常腺泡，但是這一再分化過程可被Kras突變基因阻斷，導致已經發(fā)生化生的腺泡細胞進一步發(fā)展成為胰腺導管腺癌。因此，腺泡導管化生和胰腺導管腺癌發(fā)生具有重要關系。木犀草素是一種具有多種生物活性的天然提取物，本研究通過用木犀草素處理急性胰腺炎的小鼠，然后觀察木犀草素對小鼠胰腺的腺泡導管化生及其他和胰腺導管腺癌發(fā)生相關

3、的病理變化的影響，希望通過應用木犀草素阻斷小鼠胰腺腺泡導管化生。方法：在本次研究中，將6周齡C57BL6小鼠分為3組，第一組作為對照，另兩組接受雨蛙素腹腔注射從而建立小鼠的急性胰腺炎模型，其中一組腹腔注射木犀草素。完成模型的建立并取材后，用免疫組化實驗來檢測胰腺組織中SOX9、P—STAT3、pEGFR、cytokeratin一19、Ki67、NCadherin和MMP2的表達。并用蘇木素伊紅(H＆E)染色觀察胰腺炎后小鼠胰腺組織的形態(tài)

4、變化。結果：通過腹腔注射雨蛙素成功建立小鼠急性胰腺炎模型后，再進行免疫組化實驗，發(fā)現小鼠胰腺SOX9、pSTAT3和pEGFR的表達在急性胰腺炎后顯著上升，然而在用木犀草素處理后，胰腺炎誘導的SOX9，pSTAT3和pEGFR的表達受到顯著的抑制。急性胰腺炎能有效地誘導腺泡細胞的導管化生，表現為cytokeratin19的異位表達，腺泡細胞的導管樣重塑以及腺腔的擴大。而這些病理改變可以被木犀草素所抑制。另外，胰腺炎后，Ki67陽性的腺泡

5、細胞和導管細胞顯著增加，而木犀草素處理后可以顯著減少胰腺炎導致的Ki67陽性細胞的增加。此外，木犀草素可以抑制急性胰腺炎誘導的NCadherin和金屬基質蛋白酶2(M般2)的表達。Ki67蛋白是細胞增殖的標志，而NCadherin的增高標志著細胞的間充質化改變，因此，我們認為木犀草素可以抑制胰腺炎導致腺泡細胞的增殖和間充質化。由于SOX9蛋白，pSTAT3和pEGFR通路，腺泡導管化生以及腺泡細胞的增殖均和胰腺癌的發(fā)生有重要關系，因此我