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文檔簡介
1、目的:根據(jù)2015年的最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明,胃癌(GC)在我國的發(fā)病率及死亡率均處于第二位。雖然近年來,我國在胃癌的診斷及治療上已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步,但大多數(shù)患者在確診時已處于晚期階段,失去了行根治性手術(shù)的機會,即便進(jìn)行了手術(shù),甚至術(shù)后的輔助放化療、靶向及生物治療等,患者的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍很高,進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率僅為30%-50%,很可能是因為胃癌具有極強異質(zhì)性,其分子信號通路復(fù)雜,許多癌基因和抑癌基因的失調(diào)被認(rèn)為是導(dǎo)致胃癌形
2、成的不可或缺的因素。在過去數(shù)十年里,短鏈非編碼RNA,尤其是miRNAs的功能及作用機制得到了充分的闡明,而另一類興起的長鏈非編碼RNA(lncRNAs)近來被發(fā)現(xiàn)在包括胃癌在內(nèi)的多種人類疾病中也發(fā)揮著重要功能。隨著芯片及測序技術(shù)的飛速發(fā)展,胃癌相關(guān)分子標(biāo)志物得以不斷發(fā)掘。但大多數(shù)研究都著重于單個分子標(biāo)志物,其用以胃癌診斷和預(yù)測的可靠性欠佳。因此,本課題利用Human LncRNA Microarray建立胃癌相關(guān)lncRNAs表達(dá)譜,
3、對有潛在研究價值的lncRNAs進(jìn)行了初步驗證并對其臨床意義進(jìn)行了探討,從而為后續(xù)完善胃癌相關(guān)的“分子標(biāo)志群”,并基于胃癌分子標(biāo)志群建立“胃癌相關(guān)lncRNAs診斷或預(yù)測模式”提供研究基礎(chǔ)。
方法:針對5個有明確胃癌家族史的胃癌患者,利用高通量基因芯片系統(tǒng)性地檢測了配對的癌及癌旁組織中l(wèi)ncRNAs和mRNAs的表達(dá)情況,建立了lncRNAs在胃癌中的差異表達(dá)譜。通過檢索文獻(xiàn)在表達(dá)譜中選出了3個可能有潛在功能的lncRNAs在
4、72對配對的胃癌及癌旁組織以及胃癌細(xì)胞株中運用qRT-PCR進(jìn)行了驗證,并進(jìn)一步對差異表達(dá)的mRNAs作了GO分析和Pathway分析。深入研究了上調(diào)的TUG1表達(dá)水平與胃癌患者臨床病理因素及預(yù)后的相關(guān)性,揭示其可能的臨床價值。
結(jié)果:我們通過lncRNA芯片篩選得到了胃癌癌及癌旁組織中差異表達(dá)的lncRNA共3107個,其中上調(diào)或下調(diào)超過2倍的lncRNA分別為1300個和1807個,上調(diào)或下調(diào)超過10倍的lncRNA分別有
5、50個和482個。結(jié)合文獻(xiàn)分析,選出了3個具有研究價值的LncRNAs:TUG1、HOTAIRM1、SNHG12,并分別在72對胃癌患者的配對組織以及胃癌細(xì)胞株中進(jìn)行定量檢測, qRT-PCR結(jié)果與基因芯片的結(jié)果保持一致。對可靠的芯片結(jié)果中差異表達(dá)的mRNAs行GO分析顯示,有1898個上調(diào)mRNAs和1256個下調(diào)mRNAs富集于Biological Process;有1976個上調(diào)mRNAs和1349個下調(diào)mRNAs富集于Cellu
6、lar Component;有1846個上調(diào)mRNAs和1223個下調(diào)mRNAs富集于Molecular Function。此外,KEGG Pathway分析結(jié)果顯示:有47條信號通路與上調(diào)表達(dá)的mRNAs相關(guān),12條信號通路與差異下調(diào)的mRNAs相關(guān)。相比于配對癌旁正常胃黏膜組織,lncRNA TUG1在腫瘤組織中的表達(dá)顯著上調(diào),且與腫瘤浸潤深度(P=0.002)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.034)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.029)、TNM分期(
7、P=0.008)以及脈管內(nèi)有無癌栓(P=0.045)有關(guān)。Cox分析亦顯示:TUG1的表達(dá)水平(P=0.031)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、脈管內(nèi)有癌栓形成(P<0.001)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.002)和TNM分期(P=0.039)共為影響胃癌患者OS的獨立危險因素。
結(jié)論:本研究通過 lncRNA芯片成功構(gòu)建了胃癌 lncRNA差異表達(dá)譜,利用qRT-PCR選取部分LncRNAs進(jìn)行初步驗證,證實芯片可靠。其中,TUG1
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