細胞色素蛋白CYP450家族特殊代謝現(xiàn)象的探索.pdf

1、細胞色素蛋白CYP450超家族是一類含血紅素單加氧酶，該家族成員蛋白雖然一級序列存在或多或少的差異，但都呈現(xiàn)出共同的結構特征。特別地，CYP450超家族中某些亞型在人體內(nèi)源性或外源性物質的代謝過程中發(fā)揮了關鍵性作用。
　　在CYP450超家族中，CYP3A4蛋白是一類活性口袋較大的亞型，在代謝過程經(jīng)常會同時容納多個底物。這些底物（以酮康唑為例）之間的相互作用會對代謝過程產(chǎn)生一定的影響，因此呈現(xiàn)出特殊的代謝動力學，但是其背后機制還有

2、待揭示。
　　CYP2J2是CYP450超家族中另一個重要亞型，在人體脂肪酸代謝中發(fā)揮重要作用。在心血管系統(tǒng)中，CYP2J2能以花生四烯酸（Arachidonic acid）為主要底物，催化產(chǎn)生氧化二十碳三烯酸（EETs）。該產(chǎn)物能夠保護內(nèi)皮細胞，避免缺氧或缺血性損傷，因此與冠狀動脈疾病及高血壓的發(fā)病機制密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，一些CYP2J2的突變型（T143A和N404Y）顯著降低催化上述反應的酶活性，但是具體機理還不明確。因此闡

3、明其機制對于冠狀動脈疾病及高血壓等問題的認識與解決十分關鍵。
　　在本論文中，我們通過分子動力學模擬的分析方法，對上述兩大問題進行了分別探索。對于CYP3A4催化酮康唑代謝過程分析后，我們發(fā)現(xiàn)兩個底物分子及CYP450蛋白之間的pi-pi疊合作用使得第一底物的結合更加穩(wěn)定，加速了催化反應的進行。對于CYP2J2，基于構建野生型及兩種突變型的計算結構，我們分析發(fā)現(xiàn)T143A突變引起了水通道的關閉，阻礙了反應過程的進行；而N404Y突