CYP450抑制劑對(duì)大鼠TJ0711鹽酸鹽代謝的作用研究.pdf

1、TJ0711鹽酸鹽是我院自主合成，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全新化合物。前期藥理試驗(yàn)顯示它有良好的降壓效果，具有選擇性的α1/β1受體雙重阻斷作用，且對(duì)二者的阻斷強(qiáng)度相近。目前正在進(jìn)行臨床前的藥動(dòng)學(xué)研究，前期的大鼠體內(nèi)排泄研究表明，在灌胃給予TJ0711鹽酸鹽后，大鼠尿、糞便、膽汁樣品中的原形藥物較少，主要以代謝物的形式排出體外。因此，確定其主要代謝途徑，將有助于認(rèn)識(shí)個(gè)體代謝差異及預(yù)測(cè)藥物相互作用。本文考察了CYP450各亞型抑制劑對(duì)TJ071

2、1鹽酸鹽體外代謝及在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，推測(cè)其在大鼠體內(nèi)可能的代謝途徑。
　　 在體外代謝研究中，首先測(cè)定了TJ0711鹽酸鹽I相代謝的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)。采用大鼠肝微粒體體外孵育法，以體系中TJ0711鹽酸鹽的減少量作為代謝量，確定最適酶反應(yīng)條件為孵育時(shí)間5min，酶蛋白濃度為0.5mg/mL，在該條件下測(cè)得的酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：Vmax=1.38 μmol/(g﹒min)，Km=11.42 μmol/L，Clint=0.12 L

3、/（g﹒min)。
　　 在此基礎(chǔ)上，選取大鼠CYP450各亞型抑制劑：α-萘黃酮、氯丙嗪、地西泮、西咪替丁、奎寧、普羅帕酮、特非那定、二乙基二硫代氨基甲酸鋅(DDC)、酮康唑，考察它們對(duì)TJ0711鹽酸鹽體外代謝的抑制作用。固定孵育體系中TJ0711鹽酸鹽濃度為4.0 μg/mL，抑制劑濃度為50 μmol/L，初步篩選它們對(duì)TJ0711鹽酸鹽在大鼠肝微粒體孵育體系中代謝的抑制作用。9種抑制劑中，α-萘黃酮、氯丙嗪、地西泮、普

4、羅帕酮、DDC組的抑制率均小于22％，說(shuō)明幾乎沒(méi)有抑制作用。西咪替丁、奎寧、特非那定和酮康唑的IC50值分別為110.79、44.15、21.77、65.11 μmol/L。奎寧、特非那定和酮康唑Ki分別為30.74、17.15、54.94 μmol/L，Ki′值分別為36.88、68.94、90.72 μmol/L。三者的抑制機(jī)制均為競(jìng)爭(zhēng)—非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。
　　 本文采用高效液相色譜-熒光法測(cè)定大鼠血漿樣品中TJ0711鹽酸鹽的

5、濃度，方法準(zhǔn)確、特異性強(qiáng)，并研究了西咪替丁、奎寧和酮康唑?qū)J0711鹽酸鹽在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響，3種抑制劑均采用單劑量腹腔注射給藥方式。與陰性對(duì)照組相比，西咪替丁組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異，說(shuō)明西咪替丁對(duì)TJ0711鹽酸鹽在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響很小。奎寧組大鼠的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均顯著增加，CLz/F顯著減小，酮康唑組大鼠的MRT0-t 略有增加，Cmax、t1/2z顯著增加，CLz/F顯著減小?？鼘幒屯颠?/p>