恩諾沙星在鯽魚體內(nèi)藥動學(xué)及其體外抗菌扣效應(yīng)研究.pdf

1、鯽魚簡稱“鯽”，除西部高原地區(qū)之外，廣泛分布于我國各地，是我國重要的食用魚之一。鯽魚的適應(yīng)能力很強(qiáng)，無論是深水淺水，還是流水靜水，無論是高溫（32℃)低溫（0℃)，還是強(qiáng)堿（pH=9)強(qiáng)鹽（4.5％)，均能生存。但隨著集約化養(yǎng)殖程度的普遍提高，鯽魚養(yǎng)殖的密度越來越大，勢必會帶來一些細(xì)菌性疾病的爆發(fā)，使用抗菌藥物預(yù)防以及治療魚病、改善水質(zhì)必不可少。恩諾沙星(enrofloxacin)屬于氟喹諾酮類的化學(xué)合成抑菌藥物，是動物專用藥，近年來廣

2、泛用于水產(chǎn)動物的病害尤其是細(xì)菌性疾病的防治中。但由于養(yǎng)殖規(guī)范性的缺失和利益驅(qū)使等因素使得抗菌藥物的濫用和不合理用藥日益嚴(yán)重，導(dǎo)致了耐藥菌的產(chǎn)生。嗜水氣單胞菌是弧菌科氣單胞菌屬的具有嗜溫、易引起鯽魚大規(guī)模死亡的一種典型菌株。本次研究以廣東省佛山市三水白金種苗有限公司提供的鯽魚作為研究對象，研究恩諾沙星在鯽魚體內(nèi)的藥動學(xué)及體外抗菌后效應(yīng)情況。具體內(nèi)容如下：
　　1、比較恩諾沙星和其它四種抗菌藥物對嗜水氣單胞菌的抑菌后效應(yīng)情況。

3、　　5種抗菌藥物的MIC和MBC分別為0.016和0.023μg/mL(恩諾沙星），0.250和0.500μg/mL(鹽酸多西環(huán)素），0.250和0.500μg/mL(諾氟沙星），1和4μg/mL(氟苯尼考）以及2和4μg/mL(甲砜霉素），恩諾沙星的抑菌活性最強(qiáng)，甲砜霉素最弱，并且，恩諾沙星和氟苯尼考對嗜水氣單胞菌的MPC分別為為0.128和4μg/mL，則MSW分別為0.016-0.128和1-4μg/mL；5種抗菌藥物在不同濃度下

4、均有一定的PAE，其中鹽酸多西環(huán)素最長可達(dá)2.84h.顯示這5種抗菌藥物對嗜水氣單胞菌均有相當(dāng)?shù)腜AE，并且在一定范圍內(nèi)呈濃度依賴型。
　　2、比較不同給藥方式下，恩諾沙星在健康鯽魚體內(nèi)的藥動學(xué)特征。
　　對于口灌和肌注下藥物的動力學(xué)分析，采用房室模型得出，符合一級吸收二室開放模型，恩諾沙星的主要藥動學(xué)參數(shù)分別為：吸收半衰期（T1/2ka)為0.13和0.65 h，分布半衰期(T1/2α)為2.22和24.07 h，消除半衰

5、期(T1/2β)為62.17和80.95h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)為0.68和4.08h，藥時(shí)曲線下面積（AUC)為162.72和223.46μgh/mL，體清除率（CL/F)為0.06和0.04 L/h/kg;對于藥浴給藥方式，采用非房室模型，恩諾沙星的主要藥動學(xué)參數(shù)為消除半衰期(T1/2β)為61.15 h，達(dá)峰濃度( Cmax)為0.36μg/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC)為14.91μg h/mL。綜上，在口灌給藥時(shí)恩諾沙星的吸收

6、和分布較肌肉注射快，但分布廣泛程度相當(dāng)，并且消除速率和藥浴相近，而肌肉注射時(shí)消除較慢。
　　代謝物環(huán)丙沙星在口灌和肌注下的代謝規(guī)律采用非房室模型分析，主要藥動學(xué)參數(shù)分別為：消除半衰期（T1/2β)為129.99和137.71 h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)為2.00和48.00 h，藥時(shí)曲線下面積（AUC)為3.30和4.85μg h/mL，環(huán)丙沙星和恩諾沙星AUC之比分別為2.17%和2.03%;而藥浴給藥下，未檢測到環(huán)丙沙星的存在。

7、說明水產(chǎn)動物中恩諾沙星代謝轉(zhuǎn)化成環(huán)丙沙星的量較低，建議主要關(guān)注恩諾沙星的在動物體內(nèi)的作用。
　　3、分析研究嗜水氣單胞菌感染對恩諾沙星在鯽魚體內(nèi)藥動學(xué)的影響。
　　采用單因素實(shí)驗(yàn)確定最佳感染菌株以及最佳感染濃度，建立嗜水氣單胞菌疾病模型后，研究其對恩諾沙星在鯽魚體內(nèi)的藥動學(xué)影響。藥物均采用非房室模型分析擬合。健康鯽魚和感染鯽魚下恩諾沙星的主要藥動學(xué)參數(shù)為：消除半衰期(T1/2λZ)為64,66和73.70 h，達(dá)峰時(shí)間（Tm

8、ax)為0.5和0.75 h，達(dá)峰濃度(Cmax)為3.55和2.66μg/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC)為163.04和137.43μg h/mL，表觀分布體積（Vd)為5.72和7.74 L/kg，體清除率（C1/F)為0.06和0.07 L/h/kg。整體濃度趨勢下，感染鯽魚中恩諾沙星的濃度一直略低于健康鯽魚，且達(dá)峰時(shí)間延長了50%，達(dá)峰濃度降低，吸收總量下降，消除半衰期延長，但體清除率略有增加。說明嗜水氣單胞菌感染下，使得恩諾沙

9、星的吸收減慢，消除速率降低，但對消除效果影響不大，并且對分布無明顯影響。
　　健康鯽魚和感染鯽魚中，主要代謝物環(huán)丙沙星的主要藥動學(xué)參數(shù)分別為消除半衰期（T1/2λZ)為90.01和75.57 h，達(dá)峰時(shí)間（Tmax)為36和48 h，達(dá)峰濃度（Cmax)為0.031和0.046μg/mL，藥時(shí)曲線下面積（AUC)為4.79和6.47ug h/mL，環(huán)丙沙星和恩諾沙星AUC之比為2.94%和4.71%。水產(chǎn)動物中恩諾沙星轉(zhuǎn)化成環(huán)丙沙