恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌體外藥效及體外藥動(dòng)-藥效同步模型的研究.pdf

1、嗜水氣單胞菌能夠引起人、畜、禽、水產(chǎn)動(dòng)物共患的細(xì)菌性疾病，在我國(guó)上個(gè)世紀(jì)80年曾經(jīng)大范圍爆發(fā)過(guò)，目前嗜水氣單胞菌也常造成人、畜、禽個(gè)別感染和水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物局部爆發(fā)，給我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失以及社會(huì)公共衛(wèi)生隱患。恩諾沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌和支原體有廣譜的抗菌活性，毒副作用小、價(jià)格低廉的畜禽專用氟喹諾酮類藥物，在水產(chǎn)疾病防治領(lǐng)域發(fā)揮著巨大的作用，但是隨著該藥物在20世紀(jì)90年代在水產(chǎn)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，該藥物的耐藥性也逐漸出現(xiàn)。如何合理應(yīng)

2、用現(xiàn)有的抗菌藥物，延長(zhǎng)其使用年限，減緩耐藥性的產(chǎn)生，應(yīng)用新的評(píng)價(jià)參數(shù)制定給藥方案同新藥的研發(fā)一樣成為研究的熱點(diǎn)。
　　 本論文試驗(yàn)主要包括恩諾沙星體外藥效和體外藥動(dòng)/藥效同步模型試驗(yàn)。通過(guò)體外藥敏試驗(yàn)，結(jié)果表明臨床分離菌對(duì)多種抗微生物藥物具有一定的耐藥性；通過(guò)最小抑菌濃度（MIC）和最小殺菌濃度（MBC）的測(cè)定、生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)曲線、殺菌動(dòng)力學(xué)曲線、抗菌后效應(yīng)、五種培養(yǎng)因子對(duì)恩諾沙星體外抑制嗜水氣單胞菌活性影響。結(jié)果表明：MIC、MB

3、C和MBC/MIC分別為0.16μg/mL、0.32μg/mL和2；嗜水氣單胞菌在液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)2h后進(jìn)入對(duì)數(shù)期生長(zhǎng)，大約持續(xù)10h；在用藥4h～8h時(shí)達(dá)到最大藥效，由殺菌曲線可知恩諾沙星具有濃度依賴性；4MIC、8MIC的抗菌后效應(yīng)大于2MIC，濃度為4MIC的抗菌后效應(yīng)大于8MIC的對(duì)應(yīng)值，但它們之間無(wú)顯著差異（P>0.05）；恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌作用的最適pH值為7～8；二價(jià)陽(yáng)離子（Mg2+）對(duì)恩諾沙星藥效影響較大；隨著Mg2

4、+濃度增大，藥效降低；血清可降低恩諾沙星的藥效；細(xì)菌數(shù)量對(duì)其抗菌活性影響不顯著；溫度在30℃～40℃時(shí)，恩諾沙星抗菌作用較好。
　　 通過(guò)建立體外模型的方法，研究恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌的藥動(dòng)/藥效同步模型（簡(jiǎn)稱PK/PD）參數(shù)。在消除半衰期為100h的模型內(nèi)，2MIC的恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌能夠抑制6h，6h后細(xì)菌出現(xiàn)再生長(zhǎng)；4MIC、8MIC和16MIC的恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌能夠起到持續(xù)的抑制作用。在消除半衰期為168h的模

5、型內(nèi)，2MIC的恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌能夠抑制6h，6h后細(xì)菌出現(xiàn)再生長(zhǎng)；4MIC、8MIC和16MIC的恩諾沙星對(duì)嗜水氣單胞菌能夠起到持續(xù)的抑制作用。消除半衰期100h和168h模型內(nèi)細(xì)菌暴露于2MIC、4MIC、8MIC和16MIC濃度的恩諾沙星中1h內(nèi)活菌數(shù)減少的對(duì)數(shù)值分別為0.31±0.01、0.33±0.02；1.60±0.01、1.60±0.04；0.70±0.08、0.75±0.08；0.90±0.10、0.93±0.15

6、。藥動(dòng)/藥效同步模型中測(cè)得的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)經(jīng)3P97軟件分析后，R2（確定性系數(shù)）>0.95。思諾沙星在模型內(nèi)的初始濃度分別為0.35±0.04μg/mL、0.66±0.01μg/mL、1.50±0.16μg/mL和2.82±0.07μg/mL，消除半衰期100h和168h模型內(nèi)平均消除半衰期（t1/2β）、V、CL分別為103.94±6.2631h和170.11±5.3009h；1.0±0.0171L/kg、0.92±0.0993