銀屑病與多種慢性炎癥性疾病的基因多效性研究.pdf

1、研究背景：
　　慢性炎癥性疾病，如銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎癥性腸病在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療方法上具有一定相似性和相關(guān)性。既往多個(gè)獨(dú)立研究，尤其是近年來(lái)興起的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)現(xiàn)部分易感基因同時(shí)對(duì)多種慢性炎癥性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生作用，如IL23R基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎有關(guān)；TYK2基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化有關(guān)；TNFAIP3基因與銀屑病

2、、慢性炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜泄有關(guān)；REL基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和乳糜泄相關(guān)；IL12B基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、強(qiáng)直性脊柱炎和多發(fā)性硬化有關(guān)；NFKB1、STAT3與銀屑病、慢性炎癥性腸病和多發(fā)性硬化；PTPN22基因與銀屑病、慢性炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明慢性炎癥性疾病存在一些共同的易感基因，即這些基因?qū)β匝装Y性疾病具有多效性。利用基因的多效性特

3、點(diǎn)，可以有效地提高易感基因鑒定的研究效率。深入挖掘既有GWAS數(shù)據(jù)，通過(guò)整合多種慢性炎癥性疾病的GWAS數(shù)據(jù)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)銀屑病新的易感基因，對(duì)慢性炎癥性疾病的致病機(jī)制理解及未來(lái)治療藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。
　　目的：
　　通過(guò)以基因?yàn)榛A(chǔ)的關(guān)聯(lián)分析方法發(fā)現(xiàn)銀屑病及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的新易感基因；對(duì)單個(gè)疾病關(guān)聯(lián)分析研究的結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合meta分析、通路分析和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析，增加銀屑病易感基因研

4、究把握度，探索與銀屑病共同易感基因的多效性，以及潛在的共同生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。
　　方法：
　　本研究使用3種疾病GWAS統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，其中銀屑病數(shù)據(jù)來(lái)自于中國(guó)人群的一項(xiàng)GWAS結(jié)果，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病數(shù)據(jù)分別來(lái)自于歐洲人群、歐洲及多種族人群的GWAS結(jié)果匯總數(shù)據(jù)。分別進(jìn)行多功能基于基因關(guān)聯(lián)研究（VEGAS）分析，得出3種疾病的基于基因的結(jié)果。再分別聯(lián)合銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銀屑病、慢性炎癥性腸病，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

5、慢性炎癥性腸病2種疾病，以及銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病3種疾病的分析結(jié)果進(jìn)行合并P值meta分析，得出3種疾病共同致病基因，再進(jìn)行后續(xù)通路分析、基因表達(dá)分析、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析等方法驗(yàn)證共同基因的多效性，以期發(fā)現(xiàn)慢性炎癥性疾病的發(fā)病通路和機(jī)制。
　　結(jié)果：
　　VEGAS分析發(fā)現(xiàn)達(dá)到顯著水平的銀屑病基因169個(gè)，其中9個(gè)位于HLA區(qū)外；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎基因187個(gè)，位于HLA區(qū)外13個(gè)；慢性炎癥性腸病基因197

6、個(gè)，其中149個(gè)位于HLA區(qū)域外。聯(lián)合銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的VEGAS分析結(jié)果進(jìn)行meta分析，符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)的銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有183個(gè)基因，全部位于HLA區(qū)；符合銀屑病、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)的有124個(gè)基因，其中32個(gè)基因位于HLA區(qū)外；符合類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)157個(gè)，其中72個(gè)基因位于HLA區(qū)外；符合銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病顯著性標(biāo)準(zhǔn)111個(gè)，其中12個(gè)基因位于HLA

7、區(qū)外。3種疾病共同基因通路分析發(fā)現(xiàn)IL23信號(hào)通路等40個(gè)通路有顯著意義?；虮磉_(dá)分析顯示12個(gè)共同基因中9個(gè)，7個(gè)新的銀屑病基因中5個(gè)(ORAI3，UBLCP1，SETD1A，BCL7C，STX1B)在銀屑病正常皮膚、銀屑病皮損及正常皮膚表達(dá)差異顯著。蛋白質(zhì)相互作用顯示，在銀屑病、慢性炎癥性腸病的30個(gè)共同基因中，有27個(gè)可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì)，其中11個(gè)蛋白質(zhì)存在27個(gè)相互作用；在銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病的12個(gè)共同基

8、因中，有10個(gè)可以映射到相應(yīng)的蛋白質(zhì)，其中2個(gè)蛋白質(zhì)存在1個(gè)相互作用。
　　結(jié)論：
　　1.證實(shí)銀屑病多個(gè)易感基因存在多效性，尤其與慢性炎癥性腸病更顯著，在非HLA區(qū)也發(fā)現(xiàn)大量共同基因，而對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的多效性基因僅集中在HLA區(qū)。
　　2.銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病存在一定程度上的遺傳學(xué)及生物學(xué)通路重疊，在致病機(jī)制上存在部分重合，對(duì)銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性炎癥性腸病深入了解及未來(lái)的治療策略方面有一定