葉酸治療HHcy的效果及葉酸代謝相關(guān)基因多態(tài)性對(duì)其影響的分析.pdf

1、目前，我國(guó)高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的患病率高，且其與冠心病、腦卒中、外周血管疾病以及不良妊娠結(jié)局等疾病密切相關(guān)，已嚴(yán)重影響人類健康。葉酸是目前認(rèn)為降低血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平最有效的藥物之一，可將其水平降低約20％-30%。很多葉酸干預(yù)降低血漿Hcy的研究?jī)H報(bào)告了血漿Hcy降低水平，鮮有研究報(bào)告血漿Hcy降至正常水平。因此，本文不僅分析了葉酸治療后血漿Hcy水平降至正常水平的有效率，并探討了環(huán)境因素和遺傳因素對(duì)葉酸治療HHc

2、y療效的影響。
　　目的:分析葉酸治療HHcy的有效率，探討基線血漿Hcy水平、環(huán)境因素及葉酸代謝相關(guān)基因（MTHFR、MTHFD、MTR、MTRR）多態(tài)性對(duì)葉酸治療 HHcy療效的影響，并探討基因—基因、基因—環(huán)境在治療效果中的交互作用。
　　方法:選擇2014年7—12月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院入院就診的HHcy患者，給予每天口服5mg葉酸治療90天。治療中期（葉酸補(bǔ)充45 d）行第1次電話隨訪，治療結(jié)束（葉酸補(bǔ)充90 d

3、）行第2次電話隨訪，督促患者遵循醫(yī)囑服藥，并在治療結(jié)束后到醫(yī)院復(fù)查血漿Hcy水平。根據(jù)葉酸治療后的血漿Hcy水平，分析有效率，并依據(jù)治療后的血漿 Hcy水平將受試者分為治療成功組（Hcy<15μmol/L）和治療失敗組（Hcy≥15μmol/L）。采用MassArray技術(shù)檢測(cè)兩組患者M(jìn)THFR基因、MTHFD基因、MTR基因和MTRR基因上的11個(gè)SNPs位點(diǎn)的基因型。運(yùn)用非條件Logistic回歸分析11個(gè)SNPs位點(diǎn)與葉酸治療HH

4、cy療效的關(guān)系，SHEsis在線軟件進(jìn)行基因單體型分析，多因素降維軟件（MDR）分析基因—基因、基因—環(huán)境交互作用。
　　結(jié)果:
　　1.葉酸治療結(jié)束后，血漿 Hcy降低至正常水平（5-15μmol/L）的有效率為56.41%，血漿Hcy水平總體降低28.05%。輕度升高組和中度升高組葉酸治療的有效率分別為61.34%和27.78%。口服葉酸依從性好和一般的患者治療的有效率分別為65.29%和35.18%。
　　2.

5、MTHFR rs1801133位點(diǎn)的各突變基因型和T等位基因，MTHFR rs1801131位點(diǎn)的各突變基因型和C等位基因，MTRR rs1801394位點(diǎn)的各突變基因型和G等位基因，MTRR rs162306位點(diǎn)的AG基因型和AG+GG基因型均與葉酸治療HHcy的療效有關(guān)聯(lián)。尚未發(fā)現(xiàn)MTHFR rs2274976、MTRR rs1532268、MTHRD上的2個(gè)SNPs位點(diǎn)和MTR基因上的3個(gè)SNPs位點(diǎn)與葉酸治療HHcy的療效有關(guān)聯(lián)

6、。
　　3. MTHFR rs1801133-rs1801131 CA和CC單體型與葉酸治療HHcy療效的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度[OR(95%CI)]為0.69（0.53,0.89）和0.60（0.43,0.84），TA單體型與葉酸治療 HHcy療效的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度[OR(95%CI)]為1.72（1.36,2.16）。MTRR rs1801394-rs162036 AG單體型與葉酸治療HHcy療效的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度[OR(95%CI)]為0.66（0.48

7、,0.91），GA單體型與葉酸治療HHcy療效的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度[OR(95%CI)]為1.68（1.31,2.15）。
　　4.基因—基因交互作用的最佳模型為rs1801133和rs1801394的2因素交互模型，當(dāng)2個(gè)因素同時(shí)存在時(shí)，葉酸治療HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)是“低?！比巳旱?.65倍?；颉h(huán)境交互作用最佳模型為冠心病病史、高血壓病史和rs1801133位點(diǎn)的3因素交互模型，當(dāng)3個(gè)因素同時(shí)存在時(shí)，葉酸治療HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)是“低?！?/p>

8、人群的6.88倍。
　　結(jié)論:
　　1.補(bǔ)充葉酸可有效降低血漿Hcy水平，仍有近一半的患者血漿Hcy未降至正常水平；高基線血漿Hcy水平和漏服葉酸不利于葉酸治療HHcy。
　　2. MTHFR rs1801133位點(diǎn)的各突變基因型和T等位基因以及 MTRR rs1801394位點(diǎn)的各突變基因型和G等位基因均可增加葉酸治療HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)；rs1801131位點(diǎn)的各突變基因型和C等位基因以及rs162036位點(diǎn)的AG基

9、因型和AG+GG基因型可降低葉酸治療HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
　　3. MTHFR rs1801133-rs1801131 CA單體型和CC單體型以及 MTRR rs1801394-rs162036 AG單體型可降低葉酸治療 HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)，MTHFR rs1801133-rs1801131 TA單體型和MTRR rs1801394-rs162036 GA單體型可增加葉酸治療HHcy失敗的風(fēng)險(xiǎn)。
　　4. rs1801133