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1、現(xiàn)今惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類(lèi)身體健康,而化療是治療惡性腫瘤的重要手段。但是近年來(lái),藥物的毒副作用和耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)阻礙了化療在臨床中的應(yīng)用。因此,開(kāi)發(fā)新型化療藥物及增敏劑,提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性或?qū)ふ倚碌挠盟幉呗钥滩蝗菥?。而硒是人體生命必需的微量元素之一,具有廣泛的生物學(xué)功能,在人體各個(gè)新陳代謝途徑中發(fā)揮著重要作用。近年研究表明,含硒化合物在治療惡性腫瘤中所起的重要作用已經(jīng)被大量的流行病學(xué)、臨床學(xué)研究的結(jié)果所驗(yàn)證。其中,一些化合物不
2、僅具有良好的抗腫瘤活性,還能夠協(xié)同多種臨床化療藥物以提高其對(duì)腫瘤的敏感性從而減少耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)。所以基于硒化合物高效低毒且生物利用度高的特點(diǎn),含硒化合物藥物的開(kāi)發(fā)已成為一個(gè)熱點(diǎn)。本論文首先探討了七個(gè)有機(jī)硒化合物即新聯(lián)苯并硒二唑?qū)Π螂装┘?xì)胞的抗腫瘤效果及作用機(jī)理,并檢測(cè)了具有代表性的化合物對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移的抑制效果。同時(shí),根據(jù)有機(jī)硒獨(dú)特的協(xié)同增敏的特點(diǎn),將硒化合物與金屬離子結(jié)合形成含硒金屬配合物(FeSe),我們不僅檢測(cè)了它的體外、體內(nèi)抗腫
3、瘤活性,而且通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的分析闡述了其協(xié)同增敏化療藥物(TRAIL)的效果及對(duì)其抗腫瘤分子機(jī)制進(jìn)行了分析,最后,我們研究了具有較低毒副作用的納米硒GP-SeNPs聯(lián)合放射性粒子125I的體外抗腫瘤活性及作用機(jī)理。具體研究結(jié)果如下:
1.本章對(duì)新聯(lián)苯并硒二唑衍生物抑制膀胱癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及其抗腫瘤機(jī)制的研究,結(jié)果表明:新聯(lián)苯并硒二唑衍生物具有良好的抗腫瘤活性,其選擇性及穩(wěn)定性都較好,對(duì)膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移也有顯著的抑制作用。進(jìn)一
4、步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)該化合物能夠通過(guò)胞吞以及溶酶體的形成進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,引起活性氧ROS在胞內(nèi)的累積,活化了caspase繼而引起激酶AKT。ERK和JNK的表達(dá)水平的改變,即抑制AKT。ERK的磷酸化并活化JNK,p53,同時(shí)也激活MAPKs,最終誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的凋亡。
2.本章研究了含硒鐵配合物(FeSe)在細(xì)胞和動(dòng)物水平的抗腫瘤活性,及其與化療藥物TRAIL聯(lián)合使用作為化療增敏劑的效果,并通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的分析和抗腫瘤分子機(jī)制的闡述
5、揭示引入含硒配體對(duì)金屬配合物的抗腫瘤活性的影響。結(jié)果顯示:含硒鐵配合物FeSe不僅能更好的抑制腫瘤細(xì)胞,還能更好的抑制腫瘤多細(xì)胞球(MCTSs)的大小及具有較好的穿透腫瘤球能力,除此之外還可以更好的抑制腫瘤細(xì)胞HeLa的轉(zhuǎn)移;能更好的協(xié)同增加TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。而機(jī)制研究表明聯(lián)合處理通過(guò)介導(dǎo)ROS在胞內(nèi)的積累而激活了caspase,從而調(diào)節(jié)MAPKs,AKT的表達(dá),以及DNA損傷介導(dǎo)的p53磷酸化,進(jìn)而調(diào)控Bcl-2家族蛋白表
6、達(dá)量的變化,死亡受體通路相關(guān)蛋白表達(dá)含量也發(fā)生改變,最終增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。此外利用MR進(jìn)行體內(nèi)初步研究表明含硒鐵配合物FeSe能降低實(shí)體瘤的活性。
3.本章探究了功能化的納米硒GP-SeNPs s與放射性粒子125I共作用體外抗腫瘤的活性。結(jié)果表明功能化的納米硒GP-SeNPs聯(lián)合放射性粒子125I通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G2/M期阻滯的方式抑制HeLa細(xì)胞的生長(zhǎng)。而進(jìn)一步分子機(jī)制研究表明功能化的納米硒GP-SeNPs聯(lián)
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