2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、一 立論依據(jù)本課題的研究背景及意義,目前,天然化合物的開(kāi)發(fā)研究越來(lái)越受到重視,其在化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性、復(fù)雜性、以及在生物活性方面的顯著優(yōu)勢(shì)而成為發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新新藥的捷徑,,廣西天然藥物資源豐富,雖然中成藥產(chǎn)品品種較多,但本地區(qū)地道傳統(tǒng)中藥品種在中藥有效性、活性定位等方面研究還缺乏系統(tǒng)性,嚴(yán)重影響相關(guān)新藥開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量的控制。,,目前用于臨床的抗腫瘤藥存在選擇性差,免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重等缺點(diǎn) 中藥抗腫瘤以其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的

2、特點(diǎn),同時(shí)其毒副作用低,能提高機(jī)體免疫力,不易產(chǎn)生耐藥性,而成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn),,本課題的研究將本地區(qū)地道傳統(tǒng)中藥品種的抗腫瘤有效成分、作用機(jī)理、毒理及代謝過(guò)程作為研究重點(diǎn),為新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中的質(zhì)量控制提供理論支持,加速中藥現(xiàn)代化進(jìn)程,力爭(zhēng)高效率的開(kāi)發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥新藥和創(chuàng)新化學(xué)藥品,本課題選用藥物來(lái)源,白花丹(Plumbago Zeylanica L)屬藍(lán)雪科藍(lán)雪屬,別名白雪花,為亞灌木狀草本。味辛苦,性溫,微毒,全株供藥用

3、。我國(guó)南部和西南部均有分布,資源豐富。廣西民間用于散瘡、消腫、痛經(jīng)活絡(luò)、并治蛇傷、風(fēng)濕、乳腺炎以及慢性氣管炎等癥 。文獻(xiàn)報(bào)道有抗腫瘤作用。兩面針,又名入地金牛、入山虎、兩背針,來(lái)源于蕓香科植物兩面針(Zanthoxylum nitidum (Roxb.)DC.)的干燥根,中國(guó)藥典從1995年版開(kāi)始收載,為我國(guó)南方常用中藥。能行氣止痛、活血化瘀、通絡(luò)祛風(fēng)。主治跌打、風(fēng)濕痹痛、牙痛、胃痛、毒蛇咬傷,外用治湯火燙傷等。其化學(xué)成分主要有苯駢菲

4、啶類(lèi)生物堿、黃酮類(lèi)、木脂素類(lèi)等。兩面針提取物的主要藥理作用有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、解痙及心血管系統(tǒng)等方面,藥物的合成,對(duì)已篩選、分離鑒定出的白花丹、兩面針的抗腫瘤有效成分(單體),從整體思想出發(fā),運(yùn)用配位化學(xué)的原理和組合化學(xué)的方法使之與一些其金屬配合物已被用于治療腫瘤的臨床應(yīng)用或臨床試驗(yàn)的金屬離子或多金屬氧鹽,合成系列金屬配合物,以增加作用靶點(diǎn) 。,國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀,國(guó)內(nèi)對(duì)白花丹研究不夠系統(tǒng),對(duì)其有效成分作用機(jī)理只是停留在簡(jiǎn)單藥理作用研究

5、國(guó)外鮮見(jiàn)此方面研究報(bào)道。國(guó)內(nèi)對(duì)兩面針研究主要集中在兩面針堿提取物的簡(jiǎn)單利用,如消炎藥、兩面針牙膏、鎮(zhèn)痛藥等。國(guó)外對(duì)兩面針的研究已處于領(lǐng)先階段,如日本有些研究已達(dá)到臨床試驗(yàn)階段,二、研究目標(biāo),篩選出抗腫瘤活性較好的天然化合物和配合物,并初步給出這些天然化合物和配合物的藥效學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià),為進(jìn)一步研究臨床應(yīng)用的可能性提供依據(jù),三、研究?jī)?nèi)容,將合成的幾十種天然化合物和配合物通過(guò)對(duì)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)(MTT法、SRB法等)快速篩選出有

6、效的配合物,求出IC50確定進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的配合物 進(jìn)行體外毒理學(xué)實(shí)驗(yàn),通過(guò)原代培養(yǎng)的大鼠肝細(xì)胞及骨髓細(xì)胞初步了解篩選有效的天然化合物和配合物對(duì)正常肝細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的毒性作用,,在合作單位提供合理的藥物劑型的基礎(chǔ)上,進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)、得出動(dòng)物半數(shù)致死量(LD50)觀(guān)察藥物的中毒表現(xiàn) 采用小鼠荷瘤動(dòng)物模型,觀(guān)察被試藥物對(duì)腫瘤的抑制作用,摸索出有效的少毒劑量,通過(guò)計(jì)算得的腫瘤抑制率,評(píng)價(jià)被試藥物的抗腫瘤效果,四、擬采用的研究方法、關(guān)鍵技術(shù)指

7、標(biāo)及解決途徑,㈠ 針對(duì)白花丹、兩面針?lè)蛛x出的天然化合物和用組合化學(xué)的方法合成的金屬配合物,進(jìn)行對(duì)人類(lèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn) 腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng):從國(guó)內(nèi)或國(guó)外進(jìn)口的人類(lèi)腫瘤細(xì)胞株(KB、SGC7901、Hela、A549 等)采用DMEM或RPMI1640培養(yǎng)基,添加10%-20%胎?;蛐律Q澹?7℃,5%CO2,環(huán)境培養(yǎng)箱培養(yǎng)。 體外藥物敏感實(shí)驗(yàn):取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的各種腫瘤細(xì)胞,以某濃度通過(guò)MTT法快速得出各種被試藥物相對(duì)于各個(gè)腫瘤

8、細(xì)胞的在該濃度下的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率,以此為基礎(chǔ)設(shè)立濃度梯度分別應(yīng)用SRB法、MTT法、集落形成實(shí)驗(yàn)法求出有效藥物的IC50以確定進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)的化合物。,㈡對(duì)初步篩選出來(lái)的各種藥物同時(shí)進(jìn)行體內(nèi)和體外的毒理學(xué)實(shí)驗(yàn),使用兩步灌流法分離培養(yǎng)原代正常大鼠肝細(xì)胞。通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)皿乳酸脫氫酶(LDH)的釋放量來(lái)反映細(xì)胞膜的完整性,即細(xì)胞活性,以大鼠白蛋白和尿素的生成量來(lái)反映細(xì)胞的肝功能水平,考察被試藥物對(duì)體外培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞的毒性。LDH以比色法測(cè)定,尿素氮

9、以二乙酰-肟法測(cè)定,大鼠白蛋白以酶聯(lián)免疫(ELISA)法測(cè)定。 取正常大鼠骨髓細(xì)胞體外培養(yǎng),給藥后作染色觀(guān)察各系細(xì)胞的集落情況,通過(guò)電鏡觀(guān)察細(xì)胞的調(diào)亡或壞死情況 通過(guò)急性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)觀(guān)察動(dòng)物有那些中毒表現(xiàn),毒性反應(yīng)出現(xiàn)的速度,中毒死亡過(guò)程的特征,推測(cè)死亡原因和可能的毒性靶器官。同時(shí)觀(guān)察被試藥物毒性反應(yīng)與劑量的關(guān)系得出半數(shù)致死劑量(LD50 ),㈢用動(dòng)物模型試驗(yàn)篩選出的有效藥物,觀(guān)察藥物的抑瘤效果,采用小鼠S180肉瘤及小

10、鼠慢性粒細(xì)胞白血病兩種動(dòng)物模型,參照有關(guān)文獻(xiàn)給藥方法,觀(guān)察受試品對(duì)腫瘤的抑制作用,對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、評(píng)價(jià)受試品的抗腫瘤效果,五、完成本項(xiàng)課題已經(jīng)具備的條件,實(shí)驗(yàn)室條件:廣西醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)學(xué)科是廣西重點(diǎn)學(xué)科,是藥理學(xué)博士學(xué)位授予單位,科研力量雄厚,各種儀器設(shè)備齊全。同時(shí)本校醫(yī)學(xué)科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心、臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心都可提供大量?jī)x器設(shè)備及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需儀器。實(shí)驗(yàn)所需試劑國(guó)內(nèi)外均可方便購(gòu)買(mǎi)。腫瘤細(xì)胞可從上海購(gòu)買(mǎi)。 前期工作:本人導(dǎo)師長(zhǎng)期從

11、事中藥的新制劑、新劑型研究,在新藥研發(fā)工作中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。合作單位廣西師范大學(xué)化學(xué)系負(fù)責(zé)提取工作,該?;瘜W(xué)系師資力量雄厚,多年從事天然植物藥用作用物質(zhì)的提取研究,有幾十篇SCI影響因子大于2的文章發(fā)表。 資金情況:本課題屬于《廣西特有藥用植物作用物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理研究》(2004年國(guó)家自然科學(xué)基金,60萬(wàn)元),六、課題的創(chuàng)新點(diǎn),研究思想創(chuàng)新:本課題應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行中藥現(xiàn)代化研究,從已明確的有抗腫瘤作用的植物提取天然化合物單

12、體以及其配合物,重點(diǎn)評(píng)價(jià)其藥效及肝、骨髓毒性以配合同時(shí)進(jìn)行的課題組其它成員進(jìn)行的分子機(jī)制研究,查閱文獻(xiàn),有關(guān)此類(lèi)的文獻(xiàn)較少。 研究體系創(chuàng)新:體外毒理學(xué)是目前毒理學(xué)發(fā)展的新趨勢(shì),本課題選用肝及骨髓的原代培養(yǎng)細(xì)胞做體外培養(yǎng)進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià),預(yù)測(cè)被試藥物的毒性和可開(kāi)發(fā)價(jià)值。 應(yīng)用前景:通過(guò)本課題的研究,將為天然藥物和無(wú)機(jī)抗腫瘤新藥的研究與開(kāi)發(fā)提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),并提供新思路,將為廣西地道藥用植物的深度開(kāi)發(fā)提供理論和技術(shù)支持,加速?gòu)V西

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