靶向DPP--4的Ⅱ型糖尿病藥物合成工藝及藥物新分子的設計及性質(zhì)研究.pdf

1、糖尿病是一種嚴重危害人類生命和健康的非傳染性疾病，繼腫瘤和心腦血管疾病之后，居第3位。鑒于GLP-1類似物具有抗糖尿病的作用，通過抑制其降解酶DPP-4，給糖尿病的治療和藥物開發(fā)帶來了新的思路。由于抗糖尿病新藥阿格列汀受專利保護，國內(nèi)原料藥無合法來源。這一現(xiàn)狀，使得苯甲酸阿格列汀的合成工藝開發(fā)和質(zhì)量研究，就顯得非常重要。
　　目前，現(xiàn)有的DPP-4小分子抑制劑存在著作用時間短，患者依從性差等諸多問題，為避免這些缺陷，未來發(fā)展方向必

2、然是具有長效作用機制的小分子和長效制劑。本論文以仿創(chuàng)理念為指導，在苯甲酸阿格列汀原料藥開發(fā)的基礎上，設計一系列新鹽型和新化合物，對長效藥物的開發(fā)進行探索。具體研究內(nèi)容如下:
　　(1)原料藥工藝開發(fā)和質(zhì)量研究:對苯甲酸阿格列汀的關(guān)鍵工藝步驟與參數(shù)進行了詳細的研究，除此之外，對雜質(zhì)譜進行了分析與研究。經(jīng)過5步反應以及1步精制，得到藥用級苯甲酸阿格列汀，純度達到99.90％以上。后續(xù)的質(zhì)量研究工作，主要針對理化性質(zhì)，進行了性狀的檢查與

3、對比，選取了引濕性、溶解度、熔點、比旋度。針對藥物結(jié)構(gòu)特點，采用了紫外分光光度法和高效液相色譜法進行鑒別和對比。在檢查項目的實驗中，主要涉及晶型測定，通過差示掃描量熱分析法來進行間接判斷。有關(guān)物質(zhì)檢查共研究了9個有關(guān)物質(zhì)。破壞性試驗中，通過設計比較完整的強制降解實驗，全面地了解苯甲酸阿格列汀的穩(wěn)定特性，為制劑處方、工藝的設計以及產(chǎn)品儲存條件的確定等，提供有益的參考，也為原料藥的后續(xù)申報工作，打下了堅實的基礎。
　　(2)新鹽型的開

4、發(fā):篩選了52種不同的酸，通過核磁進行結(jié)構(gòu)確認。通過DSC/TGA聯(lián)用，考察藥物阿格列汀堿基在結(jié)合各種不同酸后的熱力學表現(xiàn)。在影響因素實驗中，采用了激烈的條件進行測試。在高溫、高濕和強光照等條件下，考察新鹽型的雜質(zhì)水平。最后通過體外溶出度測試對比整條溶出曲線，優(yōu)選了對甲基苯甲酸阿格列汀，作為后續(xù)開發(fā)的對象。
　　(3)新化合物的開發(fā):在參考了多種已上市藥物經(jīng)典結(jié)構(gòu)的基礎上，通過骨架跳躍策略，將各種不同的、具有明確效力的藥效團進行優(yōu)