溫莪術活性成分莪術醇的結構修飾及其活性研究.pdf

1、傳統(tǒng)道地藥材溫莪術揮發(fā)油的重要有效成分莪術醇具有抗腫瘤、抗生育、免疫調節(jié)等多種藥理活性，曾短暫用于臨床宮頸癌的治療，但由于藥代動力學等缺陷未能成為臨床藥物使用。現代關于莪術醇的研究進展緩慢，主要由于其作用強度弱以及作用機理不明確，導致未能得到足夠的重視。我們綜合文獻分析莪術醇藥理作用的特點以及化學結構和細胞毒性，認為莪術醇具有獨特的化學結構、藥理選擇性、毒性低等多種類藥性特征，而作用強度低和藥代動力學性質差等缺點可通過化學結構改造解決，

2、因此，莪術醇是一個非常有前景的、研究抗腫瘤藥物的先導化合物。
　　本文的第一部分工作是從溫莪術揮發(fā)油中提取莪術醇，我們發(fā)現直接從莪術揮發(fā)油中提取莪術醇效率低、操作復雜、成本高。而從提取欖香烯后的莪術工業(yè)殘油中，提取莪術醇的含量高且操作簡單。
　　本文的第二部分是利用化學手段對莪術醇結構改造修飾，合成了Ⅰ～Ⅲ種結構類型的新莪術醇衍生物，包括:Ⅰ類化合物C1～C6、Ⅱ類化合物GE1～GE10、GZ1～GZ6和GA1～GA5，Ⅲ類

3、化合物CN1～CN4等，以及眾多的中間體，如E1～E3和G1等計30多個，并通過MS、NMR等多種分析手段確證了它們的化學結構。在對非對映異構體環(huán)氧中間體E1與E2拆分中，創(chuàng)新地應用了無手性的離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([Bmim]BF4)作為溶劑對手性非對映異構體E1和E2進行了分離。
　　本文的第三部分對這些新合成的莪術醇衍生物進行了抗腫瘤活性測試，根據活性測試結果以及衍生物化學結構差異，總結分析了莪術醇及衍生物

4、結構和活性之間的規(guī)律。發(fā)現莪術醇的6位羥基和橋環(huán)結構、以及12位邊鏈取代基的電性效應對于保持抗腫瘤活性非常重要。同時對莪術醇及其衍生物的抗腫瘤作用機制進行了研究，發(fā)現莪術醇在不誘發(fā)凋亡的濃度下即顯示有調控H460胞內鈣離子濃度的作用，而鈣通道抑制劑硝苯地平能顯著降低高濃度莪術醇對SGC-7901的增殖抑制作用，但對低濃度下的增殖促進作用影響并不顯著。在較低濃度下莪術醇還能顯著增加線粒體抑制劑魚藤酮的抗腫瘤效應，說明莪術醇的鈣離子調控作用

5、可顯著影響其抗腫瘤作用。另外，莪術醇及其衍生物GE10對人精子運動能力的實驗結果顯示，它們可提高精子的畸形率產生抗生育作用得同時，大大的增強人精子的運動能力，顯著增加精子運動的平均路徑速度(VAP)、側擺幅度(ALH)、擺動幅度(WOB)。而精子的運動能力主要受胞內鈣濃度的影響，說明莪術醇及其衍生物對人精子的抗生育作用與其鈣離子調控作用密切相關。
　　本文通過上述研究得到如下初步結果:通過…（X-位）化學結構改造，部分莪術醇衍生物