關(guān)于天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究探討

1、<p>　　關(guān)于天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究探討</p><p>　　作者：劉耀武，栗進(jìn)才，夏成凱 </p><p>　　【摘要】 　　從天然藥物中分離出的化學(xué)成分有成千上萬種，但能開發(fā)成新藥的成分卻寥寥無幾。大部分天然藥物成分不能開發(fā)成新藥的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不夠高或者生物利用度不高，若以這些天然藥物活性成分為先導(dǎo)化合物通過結(jié)構(gòu)修飾來提高活性、降低毒性

2、并改善生物利用度，就有可能開發(fā)成新藥。因此建立在已知天然活性成分上的藥物結(jié)構(gòu)修飾將成為新藥研發(fā)中新的研究熱點(diǎn)。 </p><p>　　【關(guān)鍵詞】 天然藥物結(jié)構(gòu) 修飾 改造</p><p>　　天然藥物活性成分的結(jié)構(gòu)修飾與改造是建立在藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基礎(chǔ)上的一門學(xué)科，結(jié)構(gòu)修飾是基于藥物原有的基本化學(xué)母核結(jié)構(gòu)，對母體結(jié)構(gòu)修飾改造后的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能會改變原有藥物的理化性質(zhì)、生物活性，此種改變可能

3、在新藥的開發(fā)應(yīng)用上有著極其重要的作用［1］。利用藥物化學(xué)及其它相關(guān)學(xué)科的理論基礎(chǔ)遴選有效的天然藥物活性成分對發(fā)展壯大我國的中藥文化產(chǎn)業(yè)有著深遠(yuǎn)的意義。</p><p>　　藥物在研究和應(yīng)用的過程中，常會出現(xiàn)一些影響藥物發(fā)揮應(yīng)有的作用和影響藥物療效用的因素［2］。如藥代動力學(xué)性質(zhì)不理想而影響藥物的吸收，導(dǎo)致生物利用度低，或由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)引起代謝速度過快或過慢等情況；也會由于藥物作用的特異性不高，產(chǎn)生毒副作用；還

4、有一些其他原因，如化學(xué)穩(wěn)定性差、溶解性能差、有不良的氣味或味道、對機(jī)體產(chǎn)生刺激性或疼痛等，這就需要對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾解決母核藥物結(jié)構(gòu)存在的影響藥物療效的種種缺點(diǎn)，降低藥物的毒副作用、提高藥物的活性和增強(qiáng)藥物的療效。</p><p>　　藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的在于：改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過程，提高生物利用度；改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味；有利于藥物與受體或酶的相互作用，引起相應(yīng)的生物活性和物理性質(zhì)的轉(zhuǎn)變［3］。建

5、立在此目的上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的中心問題是：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理條件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織在酶、受體、pH等條件下的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。綜合近年來部分成功進(jìn)行天然藥物活性成分修飾改造的實(shí)例，本文就此方面的實(shí)際情況作了以下簡單的探討。</p><p>　　1 天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的目的</p><p>　　1.1 改善藥物的吸收性能改善藥

6、物吸收的性能是提高藥物生物利用度的關(guān)鍵，而藥物的吸收性能與其脂溶性和水溶性有密切的關(guān)系，當(dāng)兩者的比例適當(dāng)時，才有利于吸收。一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血濃度成正比關(guān)系。為提高藥物的作用強(qiáng)度，就必須提高其血藥濃度。將藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，成為無生物活性的前藥，當(dāng)藥物前體運(yùn)轉(zhuǎn)到作用部位時，轉(zhuǎn)化為母體藥物，發(fā)揮其藥效。這樣，提高藥物前體的血藥濃度，提高作用部位的母體藥物濃度，使效力增加，而不顯示副作用或較低。紫杉醇［4］（paclitaxel

7、， 商品名Taxol）是20世紀(jì)70年代由Wani等人從短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt.樹皮中提取分離出來的二萜化合物。它存在水溶性差、對某些癌癥無效、易產(chǎn)生多藥耐受性等缺點(diǎn)，在對其進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化研究，以求尋找高效低毒、抗瘤譜廣、綜合性能好又不依賴自然資源的新一代紫杉醇類抗癌藥具有重要意義。泰索帝（Taxotere）是3’-N上修飾改造最成功的代表，其活性甚至高于紫杉醇，是10-脫乙酰漿果杉亭-III的

8、衍生物，將適當(dāng)保護(hù)的10-脫乙酰漿果杉亭-III與全合成的具有活性的側(cè)鏈連接，然后去</p><p>　　1.2 延長藥物的作用時間延長藥物的作用時間主要是減慢藥物的代謝速度和排泄速率，延長藥物的半衰期，增加藥物在組織內(nèi)的停留時間。這種修飾方法對于需要長期服藥的病人，或服藥比較困難的病人，以及慢性病患者的藥物治療帶來很大的方便。例如:丙酸睪酮是針對睪酮結(jié)構(gòu)中17位羥基易氧化的特點(diǎn)，將該羥基用丙酸酯化后得到的藥物。

9、丙酸睪酮可制成油溶液經(jīng)肌肉注射給藥，有長效作用，進(jìn)入體內(nèi)后逐漸水解釋放出睪酮而起作用。</p><p>　　1.3 增加藥物對特定部位作用的選擇性通過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾能夠選擇性地將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集到作用部位，減少在其他組織或非作用部位的分布，不僅能增加藥效而且能降低藥物的毒副作用。如長春堿［5］（vinblastine）和長春新堿（vincristine）均是從夾竹桃科植物長春花（Vinca rosea L.）中分離

10、得到的雙分子吲哚生物堿，它們可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對有絲分裂的抑制作用，長春堿和長春新堿因神經(jīng)毒性而限制臨床應(yīng)用，所以對它們進(jìn)行了一系列結(jié)構(gòu)修飾。在眾多的衍生物中，長春地辛［6］（vindesine）是一個比較典型的代表。臨床研究表明長春地辛對成年非淋巴細(xì)胞白血病和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病有顯著療效，且神經(jīng)毒性要比長春堿和長春新堿低。長春瑞濱（Vinorelbine）是新的半合成的長春花生物堿，能有效抑制乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌。長春瑞

11、濱通過肝臟代謝，經(jīng)糞便排出，具有很高的親脂性，與長春花類其他藥物相比，它對特定部位作用的選擇性明顯的提高了。</p><p>　　1.4 降低藥物的毒副作用羧酸和酚類變成酯后其毒副作用往往會減低，在體內(nèi)又可以水解產(chǎn)生原藥。喜樹堿［7］是1966年由Wall等從珙桐科植物喜樹Camptotheca acuminata Decne.中分離得到的吡咯、喹啉生物堿，進(jìn)入臨床后，喜樹堿在治療胃癌、直腸結(jié)腸癌、肝癌、白血病等

12、惡性腫瘤有較好療效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹瀉等嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。結(jié)合喜樹堿的結(jié)構(gòu)，合成9二甲胺甲基10羥基喜樹堿，它是一種水溶性的半合成喜樹堿衍生物，在降低藥物毒副作用方面成功的典型例子。鬼臼毒素［9］及其衍生物抗腫瘤作用顯著，但是同樣存在毒性大、療效低的問題，國內(nèi)外合成了大量具抗腫瘤活性的鬼臼毒素衍生物。結(jié)合鬼臼毒素及其衍生物藥理活性和應(yīng)用、結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系、生藥分布、生物合成以及利用生物技術(shù)生產(chǎn)鬼臼類木脂素的研究，正成為當(dāng)

13、前研究的熱點(diǎn)。</p><p>　　1.5 提高藥物的穩(wěn)定性有的藥物還原性較強(qiáng)，貯存過程中不穩(wěn)定，易氧化分解失效。維生素C具烯二醇結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過程中，極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。一些藥物不經(jīng)口服途徑給藥，療效顯著，但口服給藥時，則效果不理想，原因之一是這些藥物對胃酸不穩(wěn)定，被其分解失效。如羧芐青霉素口服效果差，其茚滿酯則對胃酸穩(wěn)定，可

14、供口服，吸收性也改善。</p><p>　　1.6 改善藥物的溶解性能 藥物發(fā)揮藥效的重要前提是首先藥物要到達(dá)作用部位，并形成一定的濃度。而對于一些水不溶性藥物，由于在水溶液中溶解度低，不僅影響到其在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程和作用部位的有效濃度，而且還影響劑型的制備和使用。例如雙氫青蒿素（Dihydroaitemisinin）的抗瘧活性強(qiáng)于青蒿素（Artemisinin），但水溶性低，不利于注射應(yīng)用，將其制成青蒿琥酯（Ar

15、tesunate），利用琥珀酸具有雙羧酸官能團(tuán)，一個羧基與雙氫青蒿素形成單酯，另一個游離羧基可形成鈉鹽來增加水溶性，不僅可以制成注射劑，而且還提高了生物利用度，臨床用于治療各種瘧疾［9］。丹酚酸［10］(salvianolic acid) 又稱丹參酸，系丹參的水溶性有效成分，屬酚酸類化合物，其水溶性相對較差一直是沒有解決的問題，采用藥物化學(xué)原理對其引進(jìn)些親水性基團(tuán)將是我們以后在研究中進(jìn)行考慮的思路之一。</p><p

16、>　　1.7 消除不適宜的制劑性質(zhì)藥物的苦味和不良?xì)馕冻３Ｓ绊懟颊?，特別是兒童用藥。</p><p>　　2 我國天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的現(xiàn)狀</p><p>　　從中草藥研究開發(fā)新藥是一條多快好省的道路。我國藥學(xué)工作者早在20世紀(jì)的30年代，對天然藥物麻黃和延胡索進(jìn)行了化學(xué)研究，分離出麻黃素(ephedrine)和延胡索乙素(tetrahydropalmatine)，是至今

17、臨床仍在使用的平喘藥和鎮(zhèn)痛藥。據(jù)報道，迄今我國先后對四百余種天然藥物材做了研究，對其中二百多種天然藥物和天然藥物進(jìn)行了比較全面系統(tǒng)的化學(xué)研究，篩選出了八百余個生物活性成分，尋找出不少常用著名天然藥物的藥效成分，從中開發(fā)出單體新藥數(shù)十種。例如，從中醫(yī)藥古方驗(yàn)方出發(fā)開發(fā)出抗瘧藥青蒿素和治療白血病藥異靛甲。青蒿素是從青蒿中提取分離的具有過氧化結(jié)構(gòu)的倍半萜類化合物。該化合物雖具有抗瘧活性，但由于在水和油中的溶解度不好而影響療效。于是對該化合物進(jìn)

18、行結(jié)構(gòu)修飾，將分子中的羰基還原成羥基，再制成水溶性的青蒿琥珀單酯鈉和油溶性的蒿甲醚。這兩個衍生物具有速效、低毒、生物利用度高、便于臨床應(yīng)用的特點(diǎn)，已工業(yè)化生產(chǎn)多年。異靛甲［11］是從靛玉紅結(jié)構(gòu)優(yōu)化產(chǎn)生的化合物，而靛玉紅同則是從青黛中分離的有效成分，青黛是經(jīng)臨床和藥理證明的治療慢性粒細(xì)胞白細(xì)病“當(dāng)歸蘆薈丸”的有效單位藥。異靛甲的療效更高，毒性更小</p><p>　　在現(xiàn)實(shí)中，結(jié)合我國的國情，我們發(fā)現(xiàn)：中藥、天然藥

19、物化學(xué)研究存在著一些問題，對此中國工程院院士、沈陽藥科大學(xué)教授姚新生在重慶召開的2001年全國藥師周所作的大會報告中提出，從天然藥物出發(fā)研究開發(fā)創(chuàng)新藥物是一條必由之路。目前全國已形成了一股天然藥物研究的浪潮，但目前中藥、天然藥物化學(xué)研究中存在6個值得重視、對天然藥物研究將產(chǎn)生不利影響的問題。</p><p>　　2.1 只單純進(jìn)行化學(xué)研究滿足于發(fā)現(xiàn)一些新化合物發(fā)表文章，對活性則極不重視，很少有人進(jìn)行活性成分研究。

20、為了能夠發(fā)現(xiàn)新的化合物或新的結(jié)構(gòu)，一些人對有臨床多個經(jīng)驗(yàn)積累的天然藥物或民間藥興趣不大，寧可去研究尋找新的植物資源，而不管它是否有活性或是否經(jīng)臨床驗(yàn)證。</p><p>　　2.2 活性成分研究的思路和方法不當(dāng)多半只是將分離得到的化合物在測定結(jié)構(gòu)后，再送至有關(guān)活性篩選部門進(jìn)行活性篩選。較少有人采用活性指導(dǎo)下的導(dǎo)向分離方法，那些含量甚微、又難于分離的活性成分在分離過程中可能丟失，丟失了也難于察覺。</p>

21、;<p>　　2.3 化學(xué)家與生物學(xué)家的研究相互脫節(jié)生物學(xué)家盡管不斷宣布在身體機(jī)能、細(xì)胞或基因調(diào)控方面有新的發(fā)現(xiàn)，但未能投入實(shí)際應(yīng)用，并在此基礎(chǔ)上建立起新的靈敏、簡便、可行的活性篩選體系?；瘜W(xué)家即便想進(jìn)行活性成分研究，也常常無法進(jìn)行。</p><p>　　2.4 未能充分重視中醫(yī)藥的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)天然藥物多以湯劑形式應(yīng)用，但是水溶性成分很少成為化學(xué)研究者的工作對象。迄今多沿用西方做法，將天然藥物當(dāng)作一般的

22、植物藥進(jìn)行研究。但天然藥物很少單用，多為組方用藥，天然藥物的療效主要是方劑的藥效。但天然藥物方劑的有關(guān)成分的研究，化學(xué)家很少涉足。</p><p>　　2.5 多采用西醫(yī)哲學(xué)思想研究天然藥物西醫(yī)多強(qiáng)調(diào)外因的作用，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)治本或者標(biāo)本兼治，因此研究天然藥物活性成分時如果選用的是體現(xiàn)西醫(yī)哲學(xué)思想的活性篩選模型，用作陽性對照的又是那些符合西醫(yī)對癥治療的觀點(diǎn)、作用劇烈的西藥時，則天然藥物活性成分的研究結(jié)果常常令人失望。在

23、研究常用天然藥物、尤其是天然藥物中的上品或其制劑時，這種情況更為多見，導(dǎo)致研究成效不大。</p><p>　　2.6 結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)問題的研究有待深入從天然藥物或天然藥物中得到的活性成分，往往未做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾或者結(jié)構(gòu)改造，并就結(jié)構(gòu)－活性相關(guān)問題進(jìn)行深入探討，對創(chuàng)新藥物的貢獻(xiàn)不大。研究成果也未能更好地用于指導(dǎo)天然藥物制劑的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，對推動天然藥物現(xiàn)代化起的作用不大。</p><p>

24、;　　如何結(jié)合我國醫(yī)藥研究的具體情況，建立一套快速、經(jīng)濟(jì)、命中率高的新藥研制和篩選手段，是促進(jìn)我國醫(yī)藥研究開發(fā)的關(guān)鍵問題。我們將天然藥物的生物轉(zhuǎn)化研究與組合化學(xué)理論相結(jié)合建立了生物組合化學(xué)(Bio-combinatorial chemistry) 研究方法，并將其用于復(fù)雜天然藥物的篩選和研制，通過與高效快速藥物篩選手段結(jié)合，發(fā)掘便于知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的，具有中國研究特色的新天然高效活性先導(dǎo)化合物。通過生物組合化學(xué)概念的提出，經(jīng)對具有明確生物活

25、性又有中國藥物研究特色的天然復(fù)雜化合物或活性組分的研究，使這些化合物(或組分)在具多種反應(yīng)催化酶的微生物或酶的作用下轉(zhuǎn)化產(chǎn)生新的組合型天然化合物群。再通過與藥理篩選手段結(jié)合，尋找新的高活性或低毒性的天然活性先導(dǎo)化合物，或通過對活性組分中不同成分結(jié)構(gòu)變化與活性強(qiáng)度消長關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵活性成分［13］。展望新世紀(jì)，世界天然藥物市場前景無限光明，最終將形成年銷售額幾百億乃至千億美元的巨大消費(fèi)市場。企業(yè)家應(yīng)抓住良機(jī)，加大科技投入，加快開發(fā)速度

26、，開拓市場，促進(jìn)天然藥物（中藥）發(fā)展，那么工作的重點(diǎn)任務(wù)就是在天然藥物活性成分結(jié)構(gòu)修飾與改造的研究之上。</p><p><b>　　【參考文獻(xiàn)】</b></p><p>　?。?］彭司勛.藥物化學(xué)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2004.</p><p>　　［2］李博,廉永福,施祖進(jìn)，等. 單層碳鈉米管的化學(xué)修飾［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報

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