近紅外分析技術在銀藍調(diào)脂膠囊制備過程中的應用研究.pdf

1、目的:
　　藥品，作為一種治療疾病的特殊商品，其質量的優(yōu)劣直接關系到人體健康與生命安全。而質量控制與評價，不僅是保證藥品質量進而保證藥品安全有效的基礎，也是藥品生產(chǎn)與監(jiān)管等方面關注的焦點問題之一。但是中藥質量控制的方法、技術與評價結果受到多種因素的影響，首先，中藥原料藥材為天然來源，存在質量不穩(wěn)定問題;其次，由于中藥生產(chǎn)過程多依賴經(jīng)驗或采用離線檢測方法控制中間品質量，使之滯后于生產(chǎn);第三，由于中藥質量標準不完善，不能有效控制與評價

2、藥品質量，而且采用常規(guī)檢測方法，存在專屬性不強、耗時、難度大等不足，因此難以保證中藥產(chǎn)品批次間質量和臨床療效的穩(wěn)定性。正因為中藥質量控制中存在的諸多問題，嚴重制約了中藥生產(chǎn)的進一步工業(yè)化及現(xiàn)代化的發(fā)展。
　　隨著過程分析技術(Process analycial technology，PAT)的出現(xiàn)，特別是近紅外(Near-infrared Spectroscopy，NIR)光譜分析技術的問世，為解決上述問題提供了一種有效而可靠的質

3、量控制方法。NIR技術是一種高效快速的現(xiàn)代分析技術，它綜合運用了計算機技術、光譜技術和化學計量學等多個學科的最新研究成果，具有分析范圍廣、分析速度快、同時用于定性或定量、不破壞樣品、無需試劑、無環(huán)境污染、配合光導纖維可用于遠程分析等獨特的優(yōu)勢，近年來在農(nóng)業(yè)、藥晶、石油化工等領域得到了廣泛的應用。
　　基于上述認識，本文以銀藍調(diào)脂膠囊為研究對象，將NIR光譜分析技術應用到其原料藥材質量檢測、提取、濃縮、回收乙醇、物料混合等生產(chǎn)過程及

4、成品檢測中，建立NIR光譜與質控指標之間多元校正模型，明確快速檢測相應環(huán)節(jié)質控參數(shù)和質量評價指標，實現(xiàn)NIR分析技術對銀藍調(diào)脂膠囊的全過程快速質量控制，為保證產(chǎn)品質量進而保證臨床安全有效提供數(shù)據(jù)支撐，也為中藥質量控制現(xiàn)代化、標準化提供研究范例。
　　方法與結果:
　　1、原料藥材:收集不同產(chǎn)地、不同批次的銀藍調(diào)脂膠囊的原料藥材（蜂膠藥材除外，因其在本工藝中屬于直接粉碎入藥，不需進一步加工及過程控制，故采用其他常規(guī)榆測方法對其

5、進行質量控制），經(jīng)同一條件下進行粉碎，并過80日篩。運用偏最小二乘判別分析(PLS-DA)法建立化橘紅藥材基源和產(chǎn)地的定性鑒別模型;通過偏最小二乘(PLS)法將化橘紅藥材中柚皮苷、水分含量，銀杏葉藥材中總黃酮醇苷、萜類內(nèi)酯、水分含量和指紋圖譜相似度，絞股藍藥材中絞股藍總皂苷含量、水分含量與其對應藥材的NIR光譜數(shù)據(jù)關聯(lián)起來，并建立相應指標的定量校正模型。而模型性能、驗證及評價結果顯示，所建模型的預測性能及穩(wěn)健性較好，對未知樣品指標成分的

6、預測準確，通過上述模型的建立可以為藥廠的原料藥采購和投料前檢驗提供技術支持。
　　2、提取過程:采用PLS1法提取NIR光譜與常規(guī)檢測指標間的關聯(lián)信息，建立該過程中指標成分的NIR定量校正模型，其中提取一煎柚皮苷、蘆丁、固形物含量及電導率模型外部驗證的預測平均相對誤差(Average relative error of prediction，AREP)分別為5.88％、5.61％、4.42％和3.31％，預測平均回收率(Avera

7、ge recovery of prediction，ARP)分別為102.14％、98.81％、102.16％和101.64％;提取二煎四個指標模型外部驗證的AREP為3.18％、5.30％、4.30％和4.45％，ARP為101.00％、100.32％、101.49％和100.98％，表明模型的預測值與參考值相關性較好。同時通過所建立模型能夠實時判斷提取終點，有助于該過程的在線質量監(jiān)控，并保證終產(chǎn)品的質量均一穩(wěn)定。
　　3、濃縮

8、過程:利用NIR分析技術結合化學計量學軟件建立該過程中相對密度、電導率及有效成分含量（柚皮苷、蘆?。┑亩啃ＵＰ停岢隽丝焖?、全面的濃縮過程質量在線監(jiān)控方法。其中柚皮苷、蘆丁、相對密度及電導率模型外部驗證的AREP為8.34％、8.82％、0.17％和7.28％，ARP為99.32％、104.55％、99.94％和99.06％，模型的預測值與參考值相關性較好，表明所建立模型能夠及時獲得濃縮液中指標成分的信息，將所建模型運用到大生產(chǎn)過程

9、中可以實現(xiàn)對濃縮過程實時、動態(tài)在線質量監(jiān)控和信息反饋。
　　4、回收乙醇過程:采用NIR分析技術建立該過程有效成分的快速測定方法。運用PLS1法建立NIR光譜數(shù)據(jù)與相對密度、電導率和有效成分含量（柚皮苷、蘆丁）間的定量校正模型，并運用所建模型對未知樣品進行預測。結果顯示本法能夠從復雜的化學體系（水-乙醇）中快速、準確、實時跟蹤指標成分含量的變化，研究結果不僅有利于該過程的質量監(jiān)控而且還擴大了NIR分析技術的應用范圍。
　　5

10、、物料混合過程:無需事先建立模型，采用實時掃描物料混合過程中的NIR光譜，通過計算連續(xù)掃描混合物料的NIR譜圖的相似度、標準差圖譜的平均吸光度、標準差圖譜最高-最低峰差值可以準確判斷混合的終點。此法不但可以保證物料的混合均勻度，保證藥物質量的穩(wěn)定性，同時可以提高設備使用率和節(jié)約能源。
　　6、成品:采用PLS法建立成品水分含量的定量校正模型，以控制成品中的水分含量。該模型的RMSECV=0.115、RMSEC=0.0807，r=0

11、.9038;外部驗證AREP為1.49％，ARP為100.03％，表明所建模型的預測準確度可以滿足實際生產(chǎn)中成品水分含量的快速檢測。同時，隨機抽取成品進行NIR光譜掃描，比較其NIR光譜圖屬性判斷產(chǎn)品質量穩(wěn)定性，結果顯示3批中試樣品的質量均一穩(wěn)定。
　　結論:
　　上述研究結果表明，NIR光譜分析技術可以用于銀藍調(diào)脂膠囊制備過程中關鍵環(huán)節(jié)的質量監(jiān)控。在實際生產(chǎn)過程中，只需要掃描未知樣品的NIR光譜圖，導入所建立的模型當中，即