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文檔簡介
1、我國食管癌發(fā)病率和死亡率均居世界首位。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)在2014年2月3日發(fā)表的《世界癌癥報告2014》,2012年食管癌新發(fā)病例達45.6萬例,病理分型主要為鱗癌。臨床上因?qū)κ彻馨┌l(fā)生和發(fā)展機制尚不明了,始終缺乏有效的早診、特異性分子靶點和治療藥物。因此,對食管癌的防治已上升到國家層面的健康戰(zhàn)略需求。核仁小RNA是一類在真核細胞中廣泛存在的長度約為60~300nt的非編碼RNA,主要由內(nèi)含子編碼,能與特定的蛋白質(zhì)結(jié)合形成復(fù)合物
2、在細胞中穩(wěn)定存在。它們可以指導(dǎo)rRNA的2'-O甲基化及假尿嘧啶化修飾,影響rRNA的成熟,從而影響蛋白質(zhì)的合成。研究發(fā)現(xiàn)snoRNA在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用,但在食管癌的研究中還未見有關(guān)snoRNA的報道。
在本文的第一部分研究中,首先對食管鱗癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移標本進行miRNA芯片分析并驗證,發(fā)現(xiàn)snord75在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中高表達。在細胞水平檢測snord75對食管鱗癌細胞表型的影響,結(jié)果顯示snord
3、75促進食管鱗癌細胞惡性表型的形成。我們在裸鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)snord75高表達促進其成瘤能力。進一步探究snord75的功能機制,通過Biotin-RNA pull down、質(zhì)譜鑒定并用westernblot、RIP實驗等進一步驗證,找到了一個與其特異性結(jié)合的蛋白ILF3,ILF3是VEGFC的轉(zhuǎn)錄因子,snord75與ILF3結(jié)合可以促進VEGFC的轉(zhuǎn)錄,從而促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在臨床水平,snord75在75對食管鱗癌組織、122例食管鱗
4、癌患者血漿中呈現(xiàn)高表達,相對于75例配對的癌旁組織、55例正常人的血漿中的表達;且snord75表達越高,病人的生存預(yù)后越差。因此,snord75在食管癌中與ILF3蛋白結(jié)合,促進淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,呈現(xiàn)癌基因的特點。
miRNA是一類長度為19~25個核苷酸的單鏈非編碼RNA,廣泛存在于真核生物中。miRNA通過與靶基因3'UTR結(jié)合,促進靶mRNA的降解或抑制其翻譯,從而調(diào)控其表達,影響細胞的增殖、分化和凋亡等過程。近年來研究顯示
5、,miRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),發(fā)揮類似癌基因或抑癌基因的功能。
在本文第二部分研究中,發(fā)現(xiàn)miR-425高表達促進食管癌細胞增殖、克隆形成及侵襲遷移能力。通過雙熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實SMAD2是miR-425的靶基因,且miR-425與SMAD2第二個結(jié)合位點(7649-7654)結(jié)合,影響其mRNA和蛋白水平的表達。高表達miR-425,E-cadherin表達降低,而Vimentin表達升高,靶基因SMAD2的表
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