基于轉氨酶及膽紅素水平的肝臟彈性測量提高瞬時彈性掃描診斷乙肝肝硬化準確性.pdf

1、1.研究目的:應用瞬時彈性掃描(Tansicnt Elastography,TE)進行的肝臟彈性測量(LiverStiffness Measurement,LSM)在慢性肝臟疾病肝纖維化無創(chuàng)診斷中的作用已得到證實,同時亦指出急性肝損害時LSM可能不能準確反應肝纖維化狀態(tài)。本研究目的在于探討LSM在慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)急性加重過程中的動態(tài)變化特征,分析血清丙氨酸轉氨酶(alanine ami

2、notransfcrase,ALT)及膽紅素水平對LSM的影響；嘗試對不同ALT及膽紅素水平者應用不同LSM診斷臨界值,以提高TE診斷CHB肝硬化的準確性。
　　 2.研究對象與方法:
　　 2.1.LSM在CHB急性加重過程的動態(tài)變化特征納入2009年3月至2010年4月,因CHB急性加重在我院肝病中心住院的初治患者共89例。CHB診斷標準為:乙肝表面抗原(HBsAg)陽性持續(xù)超過6個月或肝穿刺活檢支持CHB表現(xiàn)(ME

3、TAVIR肝纖維化分期=F3)。CHB急性加重定義為ALT≥5倍正常參考值上限(upper limit of normal,ULN)[1]。所有患者以實時聚合酶鏈反應測得血清HBV DNA>1000copies/mL。排除標準包括:其它嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、代謝性肝病、藥物性肝炎、脂肪肝或肝臟腫瘤患者。入院時行腹部B超檢查,超聲波檢查指標包括:肝臟包膜光滑度、肝實質回聲均勻度、肝內血管走行清晰度、膽囊壁狀態(tài)、脾臟厚度及肋下長度等

4、。肝表面結節(jié)及脾大則認為是肝硬化圖像[2]。以測得的ALT峰值水平作為基線水準(或初始狀態(tài)),住院期間每7-10天,出院后每1-3月行肝臟彈性檢測同時進行血常規(guī)、肝功能、凝血功能等血液指標化驗。必要者行肝穿刺組織活檢。
　　 TE采用FibroScan(R)(ECHOSENS,法國巴黎)測量LSM。具體操作方法及注意事項參照FibroScan(R)用戶手冊及有關文獻報導[3]。每研究對象成功測量10次且成功率≥60％,檢測結果取

5、所有成功測量值中位數(shù)(M),并使測量值的四分位間距/中位數(shù)(IQR/M)=30％,結果單位為kPa。在ALT升高及復常時分別應用Marcellin[4]及Chan[5,6]提出的肝硬化診斷界值18.2kPa及12.0kPa作為參考。
　　 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0軟件(version13.0,SPSS Inc,Chicago,IL)進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(范圍)表示。Pearson相關及偏相關分析

6、評價LSM、ALT及膽紅素水平間的相關性,兩獨立或多個樣本的非參檢驗比較非正態(tài)分布資料之間的差別。采用雙側檢驗,以0.05為顯著性檢驗水準。
　　 2.2.基于ALT及膽紅素水平的LSM診斷乙肝肝硬化納入2007年7月至2010年7月在我科住院并行肝穿刺活檢的389例CHB初治患者,CHB診斷標準為:HBsAg陽性持續(xù)超過6個月或肝穿刺活檢支持CHB表現(xiàn)。排除標準包括:其它嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪

7、性肝炎、肝臟腫瘤及其它肝膽疾病。
　　 所有研究對象均行經(jīng)皮肝穿刺組織活檢、TE、腹部超聲檢查及血常規(guī)與生化檢查(TE前后3天內行抽血化驗,檢查項目包括ALT、天冬氨酸轉氨酶、白蛋白、膽紅素、血漿凝血酶原時間及血常規(guī)檢查)。腹部超聲檢查于肝穿刺活檢當天進行；TE于肝穿刺活檢前后一周內進行,由3名經(jīng)培訓的操作者完成,患者臨床資料對操作者保密；肝活檢標本長度須大于15mm,包含10個以上完整的匯管區(qū),肝纖維化分期采用METAVIR半

8、定量評分系統(tǒng),標準如下:F0:無纖維化,F1:匯管區(qū)纖維化未形成纖維間隔,F2:匯管區(qū)纖維化伴少量纖維間隔,F3:形成大量纖維間隔但無硬化結節(jié),F4:肝硬化。
　　 統(tǒng)計分析:采用SPSS13.0軟件(version13.0,SPSS Inc,Chicago,IL)進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量資料以均數(shù)±標準差或中位數(shù)(范圍)表示。Spearman相關分析評價LSM與METAVIR肝纖維化分期間的相關性；Pearson相關分析評價LS

9、M、ALT及膽紅素水平間的相關性。x2檢驗或Fisher確切概率法比較分類變量間的差異；Student t-test或Mann-Whitney test比較連續(xù)變量間的差異；以受試者工作特征曲線下面積(Area Under Receiver Opcrating Characteristics Curve,AUROC)評價LSM區(qū)分肝硬化的診斷效能。LSM診斷及排除肝硬化的臨界值根據(jù)陽性似然比(Positive Likelihood Ra

10、tio,PLR)接近10及陰性似然比(NegativeLikelihood Ratio,NLR)接近0.1確定。采用雙側檢驗,以0.05為顯著性檢驗水準。
　　 3.研究結果
　　 3.1.LSM在CHB急性加重過程的動態(tài)變化特征共行肝臟彈性測量282次,患者隨訪時間中位數(shù)為26(7-217)天,平均55天。LSM與ALT、膽紅素水平均有統(tǒng)計學相關性(Pearson相關系數(shù)分別為0.175、0.483,相應P值均<0.0

11、5)。LSM隨ALT及膽紅素水平下降而回降。89例研究對象在隨訪過程中,54例監(jiān)測到ALT2-5×ULN時的LSM值,40例監(jiān)測到ALT1-2×ULN時的LSM值,33例監(jiān)測到ALT復常時的LSM值。不同ALT水平時,相應LSM有統(tǒng)計學差別(x2=36.607,P<0.001),ALT越低時LSM值越低。當ALT水平降至2—5×ULN(n=54),1-2×ULN(n=40)及0-1×ULN(n=33)時,相應LSM較基線下降量分別為3.

12、52±11.70kPa,8.26±10.16kPa及13.22±k17.74kPa,以ALT0-1×ULN時LSM下降量最大(x2=14.301,P=0.001)。
　　 41例研究對象基線膽紅素水平>3×ULN,其中30例膽紅素水平在隨訪中持續(xù)下降。17例監(jiān)測到膽紅素2-3×ULN時的LSM值,17例監(jiān)測到膽紅素1-2×ULN時的LSM值,7例監(jiān)測到膽紅素復常時的LSM值。不同膽紅素水平時,相應LSM有統(tǒng)計學差別(x2=23.

13、99,P<0.001),膽紅素水平越低時相應LSM越低。當膽紅素水平降至2-3×ULN(n=17)、1-2×ULN(n=17)及0-1×ULN(n=7)時,相應LSM較基線下降量分別為10.66±14.67kPa、16.83±13.08kPa及22.11±7.63kPa,以膽紅素復常時LSM下降量最大(x2=6.559,P=0.038)。
　　 89例研究對象中,33例隨訪至ALT復常。其LSM亦隨之出現(xiàn)顯著下降(28.79±1

14、5.62 vs.15.56±14.25,Z=-4.194,P<0.001)。其中23例初始LSM超過肝硬化診斷界值18.2kPa。隨著ALT復常,15例LSM有所下降但仍高于12.0kPa(1例肝活檢結果為METAVIR F4,1例B超提示肝硬化圖像,10例膽紅素水平仍高于正常參考值)；其余8例LSM則降至12.0kPa以下(5例B超檢查無肝硬化圖像,3例肝活檢結果均為METAVIR F3)。肝炎活動過程中,隨著ALT的持續(xù)下降,可觀察

15、到4種LSM變化模式:下降型、波狀型、雙相型、上升型。在無臨床、影像學或組織學肝硬化證據(jù)的患者中,LSM可隨ALT逐漸降至肝硬化診斷界值以下；有肝硬化證據(jù)患者,其LSM雖有下降但仍高于12.0kPa；在膽汁淤積患者中,盡管ALT復常,LSM卻升高并維持高水平。
　　 3.2.基于ALT及膽紅素水平的LSM診斷乙肝肝硬化界值389例經(jīng)皮肝穿刺活檢的CHB初治患者當中,56例經(jīng)皮肝穿活檢組織標本不符合標準、5例LSM操作失敗、13例

16、因膽紅素水平大于51μmol/L評判肝功能失代償。最終納入研究共315例,其肝穿刺組織活檢纖維化分期結果分別為METAVIR F474例(23.5％)、F370例(22.2％)、F299例(31.4％)、F165例(20.6％)、F07例(2.2％)。LSM與肝纖維化分期有統(tǒng)計學相關性(Spearman相關系數(shù)0.745,P<0.001)。LSM診斷肝硬化(METAVIR F4)的AUROC0.888[95％可信區(qū)間(confidenc

17、e internal,CI):0.848-0.928],其排除及診斷肝硬化的界值分別為10.3kPa、20.5kPa,據(jù)此218例患者(69.2％)可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.2％。
　　 LSM與ALT水平有統(tǒng)計學相關性(Pearson相關系數(shù)0.216,P<0.001)。據(jù)ALT水平作分層分析,ALT正常、ALT1-2×ULN及ALT2-5×ULN時LSM診斷肝硬化界值相近,并與ALT≥5×ULN時相差甚遠。ALT

18、<5×ULN及ALT≥5×ULN者中肝硬化比例無統(tǒng)計學差別(22.8％ vs.26.9％,x2=0.491,P=0.484),但ALT<5×ULN者的LSM較低[9.1(3.2-48.0)vs.10.3(4.8-54.5),Z=-2.893,P=0.004]。在METAVIR F4患者中,ALT小于或大于5×ULN者之間LSM有統(tǒng)計學差別(Z=-2.413,P=0.016);在METAVIR F4患者中,ALT與LSM有統(tǒng)計學相關性(r

19、=0.270,P=0.020);而在METAVIR F3、F2、F1患者中,ALT與LSM的相關性無統(tǒng)計學意義。ALT<5×ULN時LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為10.3kPa、16.9kPa,據(jù)此72.4％患者可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.1％。當ALT≥5×ULN時LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為13.0kPa、24.5kPa,據(jù)此51/67(76.1％)患者可免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.2％。應用基于ALT5

20、×ULN水平的系列診斷界值,72.7％患者可明確有、無肝硬化狀態(tài)而免于肝活檢,優(yōu)于單一診斷臨界值69.2％。
　　 LSM與膽紅素水平有統(tǒng)計學相關(Pearson相關系數(shù)0.355,P<0.001)。膽紅素升高者LSM明顯高于膽紅素正常者[14.1(4.5-54.5)vs.8.3(3.2-33.3),Z=-3.979,P<0.001)]；METAVIR F2、F3、F4患者中,LSM與膽紅素水平的相關性均有統(tǒng)計學意義。膽紅素正常

21、者LSM診斷肝硬化的AUROC優(yōu)于膽紅素升高者[0.896(95％CI0.844—0.949)vs.0.844(95％CI0.766-0.922)]。膽紅素正常者當中,LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為10.5kPa、16.8kPa,可使78.3％患者免于肝穿刺活檢,其診斷正確率為92.4％。然而在膽紅素升高者中,LSM排除及診斷肝硬化的界值分別為9.1kPa(NLR0.068)、24.5kPa(PLR8.4),僅有50.5％患者免于肝