扁桃酸-噻二唑酰胺類衍生物的合成及活性測定.pdf

1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類活性中心含有Zn2+的蛋白水解酶，它能夠參與細胞外基質(zhì)的降解，促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。其中明膠酶(MMP-2和MMP-9)與腫瘤的發(fā)生最為相關(guān)。因此，主要針對MMP-2和MMP-9開發(fā)選擇性抑制劑成為抗腫瘤藥物研究中的熱點方向之一，用于控制原發(fā)性腫瘤和延緩疾病惡化。
　　MMPs的結(jié)構(gòu)中均含有酶活性所必需的催化 Zn2+和能與底物特異性結(jié)合的疏水性S1'結(jié)合腔。而(R)-(-)-扁桃酸和5-取代-

2、1,3,4-噻二唑-2-胺中均含有鋅離子螯合基團、疏水性基團、和氫鍵供體/受體，能夠與酶的 Zn2+螯合并形成疏水鍵和氫鍵。因此將(R)-(-)-扁桃酸和5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺拼合成酰胺類化合物，以期能夠與酶有較好的結(jié)合能力。
　　本文以(R)-(-)-扁桃酸與合成中間體5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺為原料，基于三甲基氯硅烷的羥基保護作用，經(jīng)酰氯化、酰胺化等反應(yīng)設(shè)計并合成了20個未見文獻報道的扁桃酸-噻二唑酰胺

3、衍生物3a~3t。利用1H NMR、IR和ESI-MS對目標化合物進行了結(jié)構(gòu)確證?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)充分考慮了與明膠酶活性中心的匹配性，并采用了具有抗腫瘤活性的1,3,4-噻二唑結(jié)構(gòu)。
　　由于氨肽酶N(APN)和MMPs同屬于Zn2+依賴的、參與細胞外基質(zhì)降解的金屬蛋白酶，因此在測定化合物對MMP-2、MMP-9抑制活性的同時，對APN進行初步體外抑酶活性評價。結(jié)果顯示：化合物(2R)-N-[2-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻