自閉癥模型小鼠前額葉皮層NMDA受體功能與社交行為關(guān)系的研究.pdf

1、Neuroligins(NLs)是突觸后細(xì)胞粘附分子,與突觸發(fā)生和突觸傳遞密切相關(guān)。NLs有四種主要亞型(NL1-4)，是突觸前Neurexin的突觸后配體。NL1特異性地表達(dá)在興奮性突觸后，NL2則選擇性表達(dá)在抑制性突觸后，NL3在兩種類型突觸后都有表達(dá)，而NL4選擇性定位在甘氨酸能突觸后。許多神經(jīng)精神疾病被認(rèn)為是由特定神經(jīng)環(huán)路內(nèi)的突觸傳遞缺陷引起的。目前，已經(jīng)鑒定出了多種與自閉癥譜系障礙(autism spectrum disord

2、ers，ASDs)相關(guān)的影響突觸功能的蛋白。NL3上的R451C位點(diǎn)突變與自閉癥相關(guān)，并且具有該位點(diǎn)突變(knock-in，KI)的基因敲入小鼠也表現(xiàn)出自閉癥樣行為異常，包括社交趨新行為(social novelty)的缺陷。然而，到目前為止參與社交趨新行為的相關(guān)腦區(qū)和相應(yīng)機(jī)制仍不清楚。眾所周知，內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)在許多適應(yīng)行為中提供了認(rèn)知控制，包括工作記憶、決策、注意力、認(rèn)知和情緒等，并且有報(bào)道指出mPFC也參與社交行為。另外

3、，在一些ASDs模型小鼠中發(fā)現(xiàn)了N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate，NMDARs)功能障礙。NMDARs位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性谷氨酸能突觸后，其亞基組成在很大程度上決定了受體的功能異質(zhì)性。此外，最近的證據(jù)表明，敲除小清蛋白(parvalbumin，PV)陽性的中間神經(jīng)元上NMDARs的小鼠也會(huì)出現(xiàn)自閉癥樣行為表型。關(guān)于KI小鼠模型的部分研究還提示，PV陽性的中間神經(jīng)元可能是KI小鼠不同腦區(qū)的主要靶標(biāo)。

4、并且絕大多數(shù)的PV陽性中間神經(jīng)元都是快速發(fā)放(fast-spiking，F(xiàn)S)的中間神經(jīng)元?；谏鲜鲂畔?，我們主要檢測(cè)了KI小鼠中的微環(huán)路突觸特性和社交趨新行為。我們的研究發(fā)現(xiàn)，mPFC與社交趨新行為密切相關(guān)，并且KI小鼠在社交趨新行為檢測(cè)中其mPFC的神經(jīng)元激活異常。NL3R451C位點(diǎn)突變導(dǎo)致了小鼠mPFC中錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元上的興奮性和抑制性突觸的電生理特性改變。進(jìn)一步的研究顯示，在KI小鼠的mPFC中錐體神經(jīng)元中的NMDAR