氯甲基吲哚類DNA小溝區(qū)烷化劑的合成、表征及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的常見疾病，高選擇性、低毒性抗腫瘤藥物的研究備受關注。烷化劑屬于細胞毒類藥物，主要包括氮芥類、亞硝脲類、乙撐亞胺類、磺酸酯類和肼類等，是應用最早、最廣泛的一類藥物，但其存在毒性高、選擇性差、容易產生耐藥性和抗藥性等缺點。
　　CC-1065屬于DNA烷化劑，具有很強的抗腫瘤活性。但是，CC-1065選擇性差以及對肝、腎有毒副作用，限制了其臨床應用。針對CC-1065對DNA的選擇性問題，以氯甲基吲哚作為烷基化

2、基團，設計、合成新型氯甲基吲哚類 DNA小溝區(qū)烷化劑，采用增大芳香共軛體系的方法，通過引入取代肉桂酸和芐基，試圖增強化合物與DNA小溝區(qū)序列的結合能力來提高選擇性和降低毒副作用，通過探討取代基的結構對細胞毒性的影響，建立構效關系。
　　本文以4-氨基水楊酸和取代肉桂酸為原料，利用親核取代反應、自由基反應和酰胺化反應等，合成了一系列氯甲基吲哚類DNA小溝區(qū)烷化劑（7a-7f）。采用1HNMR、13CNMR、HRMS和IR對其結構進行

3、了表征；探討反應溫度、反應時間、溶劑和縮合劑的種類等對中間體或產物收率的影響；以HeLa和A549細胞株為模型，利用MTT法對化合物7a-7f的體外細胞毒性進行評價；通過AnnexinV-FITC/PI雙標記法檢測化合物7f對HeLa細胞凋亡的影響；利用細胞核染色法觀察化合物7f對HeLa細胞株的細胞核形態(tài)學的變化；采用圓二色譜法測定了化合物與 DNA的相互作用模式。
　　結果表明：化合物7a-7f對A549細胞株的抑制作用和順鉑