氯甲基吲哚類DNA小溝區(qū)烷化劑的合成、表征及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是威脅人類健康的常見疾病，高選擇性、低毒性抗腫瘤藥物的研究備受關(guān)注。烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物，主要包括氮芥類、亞硝脲類、乙撐亞胺類、磺酸酯類和肼類等，是應(yīng)用最早、最廣泛的一類藥物，但其存在毒性高、選擇性差、容易產(chǎn)生耐藥性和抗藥性等缺點(diǎn)。
　　CC-1065屬于DNA烷化劑，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。但是，CC-1065選擇性差以及對(duì)肝、腎有毒副作用，限制了其臨床應(yīng)用。針對(duì)CC-1065對(duì)DNA的選擇性問題，以氯甲基吲哚作為烷基化

2、基團(tuán)，設(shè)計(jì)、合成新型氯甲基吲哚類 DNA小溝區(qū)烷化劑，采用增大芳香共軛體系的方法，通過引入取代肉桂酸和芐基，試圖增強(qiáng)化合物與DNA小溝區(qū)序列的結(jié)合能力來提高選擇性和降低毒副作用，通過探討取代基的結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞毒性的影響，建立構(gòu)效關(guān)系。
　　本文以4-氨基水楊酸和取代肉桂酸為原料，利用親核取代反應(yīng)、自由基反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)等，合成了一系列氯甲基吲哚類DNA小溝區(qū)烷化劑（7a-7f）。采用1HNMR、13CNMR、HRMS和IR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行

3、了表征；探討反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑和縮合劑的種類等對(duì)中間體或產(chǎn)物收率的影響；以HeLa和A549細(xì)胞株為模型，利用MTT法對(duì)化合物7a-7f的體外細(xì)胞毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)；通過AnnexinV-FITC/PI雙標(biāo)記法檢測(cè)化合物7f對(duì)HeLa細(xì)胞凋亡的影響；利用細(xì)胞核染色法觀察化合物7f對(duì)HeLa細(xì)胞株的細(xì)胞核形態(tài)學(xué)的變化；采用圓二色譜法測(cè)定了化合物與 DNA的相互作用模式。
　　結(jié)果表明：化合物7a-7f對(duì)A549細(xì)胞株的抑制作用和順鉑