新型紫杉烷類衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、紫杉醇(Ta xo l)具有獨特的抗腫瘤機理:通過與腫瘤細胞微管蛋白結合,促進微管蛋白聚合形成微管,穩(wěn)定微管并抑制其解聚,破壞細胞正常有絲分裂循環(huán)周期,最終導致腫瘤細胞凋亡。多烯紫杉醇(Do ceta xe l)屬于紫杉醇的半合成衍生物,其抗腫瘤機理與紫杉醇相同。目前,紫杉醇和多烯紫杉醇在臨床上用于多種腫瘤治療。但由于水溶性差、耐藥等問題,不良反應嚴重且發(fā)生率高,患者生活質量下降、依從性差,嚴重影響其臨床應用?；谧仙即紭嬓шP系分析,進

2、行結構修飾,開發(fā)選擇性專一、活性高、毒副作用小的新型紫杉烷衍生物,以滿足臨床腫瘤治療的迫切需求。
　　芳基異噁唑和喹啉衍生物因具有廣泛生物活性近年來倍受關注,含有芳基異噁唑或喹啉骨架的很多衍生物被報道具有抗腫瘤活性。且基于不同的作用機理喹啉衍生物還具有一定的逆轉耐藥活性,通過與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用,可以提高耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性。
　　拼接原理是藥物分子設計中常用方法,我們嘗試將上述芳基異噁唑或喹啉骨架與多烯紫杉醇在C2

3、’-OH或C3’-N位點通過酯化作用進行偶聯(lián)得到芳基異噁唑-多烯紫杉醇或喹啉-多烯紫杉醇衍生物。并以多烯紫杉醇做為陽性對照,MTT法評估其對腫瘤細胞(Hela、SK-OV-3、A549、A2780和MCF-7)以及耐藥腫瘤細胞(A2780-MDR和MCF-7-MDR)的細胞毒性,篩選出具有較好抑制活性的目標分子。
　　一、新型芳基異噁唑類紫杉烷衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究
　　通過把芳基異噁唑骨架引入到多烯紫杉醇的C2

4、’-OH(1.33a-1.33h,1.41a-1.41h)或C3’-N位點(1.47A-1.47E),我們得到21個新型的芳基異噁唑-多烯紫杉醇衍生物,所有21個化合物及中間體均通過1HNMR、13CNMR和HRMS等進行結構表征。通過MTT方法評價抗腫瘤細胞增殖活性。數(shù)據(jù)表明,與多烯紫杉醇相比,部分化合物表現(xiàn)出相似或較好的抑制腫瘤細胞增殖能力:
　　(1)與多烯紫杉醇相比,所有21個化合物對 He la細胞均表現(xiàn)出較好的抑制活性

5、,尤其化合物1.41h,其抑制活性比多烯紫杉醇強5倍。
　　(2)化合物1.47A-1.47 E對A2780細胞均表現(xiàn)出優(yōu)秀的抑制活性,其中1.47 A和1.47E的抑制活性比多烯紫杉醇強4倍;化合物1.33d、1.41 b和1.41 d對A2780細胞的抑制活性比多烯紫杉醇強2倍。
　　(3)化合物1.41c對Hela細胞有特異性抑制作用。
　　(4)重要的是,所有21個化合物對耐藥腫瘤細胞 A2780-MDR和MC

6、F-7-MDR均有抗細胞增殖作用。其中1.33g對A2780-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇強15倍;1.41f和1.41h對MCF-7-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇強10倍。
　　為了進一步探索這些化合物的作用機理,我們考察了化合物1.47A-1.47E對腫瘤細胞骨架的影響。結果顯示這五個化合物對A2780細胞骨架均有明顯的破壞作用。
　　上述結果表明在多烯紫杉醇C2’-OH或C3’-N位點引入芳基異噁唑骨架有利于提高抗腫瘤

7、細胞增殖活性。同時,我們優(yōu)化了一條在C3’-N位點修飾改造的全新路線,該路線操作簡單、純化方便、產(chǎn)率較高。
　　二、新型喹啉類紫杉烷衍生物的設計、合成及抗腫瘤活性研究
　　通過把喹啉骨架引入到多烯紫杉醇的C2’-OH位點,我們得到14個新型的喹啉-多烯紫杉醇衍生物(2.13a-2.13g,2.15a-2.15g),所有14個化合物及中間體均通過1HNMR、13CNMR和HRMS等進行結構表征。通過MTT方法評估其對不同腫瘤細

8、胞的細胞毒性。活性數(shù)據(jù)表明,與多烯紫杉醇相比,大部分化合物表現(xiàn)出相似或較好的抑制腫瘤細胞增殖能力:
　　(1)所有14個化合物對He la細胞均表現(xiàn)出較好的抑制活性,其中2.15f的抑制活性比多烯紫杉醇強5倍。
　　(2)化合物2.13f對A549細胞的抑制活性比多烯紫杉醇強2倍;化合物2.15c和2.15d對A2780細胞的抑制活性比多烯紫杉醇強2倍。
　　(3)化合物2.13b、2.13d和2.13e對MCF-7細

9、胞具有較強的抗增殖作用,其中2.13e的抑制活性比多烯紫杉醇強3倍。
　　(4)一些化合物對耐藥腫瘤細胞表現(xiàn)出較好的逆轉耐藥活性。其中化合物2.13d對A2780-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇強10倍;2.13a和2.13c對MCF-7-MDR的抑制活性比多烯紫杉醇強20倍。
　　上述結果表明將喹啉骨架引入多烯紫杉醇分子可以提高抗腫瘤細胞增殖活性,同時改善耐藥性。
　　三、抗腫瘤藥物卡巴他賽的合成工藝改進及產(chǎn)業(yè)化

10、>　　卡巴他賽(Cabazitaxel),是多烯紫杉醇C7-OH和C10-OH被甲基化后的衍生物,被美國 FDA在2010年批準上市用于治療晚期前列腺癌,其抗腫瘤機理與多烯紫杉醇相同,屬于微管抑制類藥物。目前對于卡巴他賽的合成已有不少報道,但存在著總產(chǎn)率低或純化困難等缺陷,不利于規(guī)?；a(chǎn)。我們設計了一條全新路線,以10-DAB為原料,經(jīng)四步反應得到卡巴他賽,總產(chǎn)率為43.6％,純度達到99.28%。該路線的核心是關鍵中間體3.3的制備