復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、近年來隨著耐多藥結(jié)核(MDR-TB)和廣泛耐多藥結(jié)核(XDR-TB)的日益增多，結(jié)核病(TB)依然嚴(yán)重危害人類的健康。由于復(fù)治肺結(jié)核患者的復(fù)雜性和難治性，已經(jīng)成為我國(guó)MDR-TB和XDR-TB的主要產(chǎn)出人群。目前對(duì)于結(jié)核病的治療常采用多藥聯(lián)合長(zhǎng)期治療，以利于增強(qiáng)療效同時(shí)預(yù)防耐藥結(jié)核發(fā)生。特別對(duì)于MDR-TB和XDR-TB患者，通常需要五種或五種以上藥物聯(lián)合治療。但是由于不同抗結(jié)核藥物間相互作用(DDI)等因素會(huì)影響藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)改

2、變，因此對(duì)于抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)顯得異常重要。
　　由莫西沙星(Mfx)、利福布?。≧fb）、乙胺丁醇(EMB)、吡嗪酰胺(PZA)和帕司煙肼(Dip)組成的復(fù)治抗結(jié)核新方案在臨床尚未廣泛應(yīng)用，且其藥代動(dòng)力學(xué)也未見報(bào)道。本文分別采用眼眶取血和微透析(MD)技術(shù)，結(jié)合高效液相色譜紫外檢測(cè)法(HPLC-UV)和液質(zhì)聯(lián)用法(HPLC-MS)法，較為全面的研究復(fù)治抗結(jié)核新方案中Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip在SD大

3、鼠血漿和肺組織中的藥代動(dòng)力學(xué)特征，為臨床使用該復(fù)治抗結(jié)核新方案提供參考數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。
　　一、復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠血漿藥動(dòng)學(xué)研究
　　本章采用眼眶取血方法結(jié)合HPLC-UV和HPLC-MS法采集并測(cè)定正常SD大鼠血漿中經(jīng)灌胃復(fù)治抗結(jié)核新方案后各藥物濃度，并與單獨(dú)給藥時(shí)各藥物血漿濃度進(jìn)行比較，探索藥動(dòng)學(xué)變化特點(diǎn)，為臨床合理使用新方案提供參考數(shù)據(jù)和理論依據(jù)。
　　Mfx、PZA和Dip采用HPLC-UV測(cè)定，Rfb和EM

4、B采用HPLC-MS法測(cè)定。18只SD大鼠隨機(jī)分為6組:Mfx(40 mg/kg)、Rfb(30 mg/kg)、EMB（90mg/kg）、PZA（150mg/kg）和Dip(120mg/kg)單獨(dú)給藥組，以及五藥聯(lián)合給藥組（給藥劑量同單獨(dú)給藥組），比較聯(lián)合給藥與單獨(dú)給藥后五種藥物的藥動(dòng)學(xué)差異。
　　各自藥物在測(cè)定的線性范圍內(nèi)關(guān)系良好;提取回收率及日內(nèi)、日間精密度均符合方法學(xué)測(cè)定要求。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單藥相比，聯(lián)合用藥后，五種藥物藥代動(dòng)力

5、學(xué)參數(shù)均發(fā)生了明顯變化(P＜0.05)，利福布汀AUC0-t降低14.29％，t1/2由（14.62±1.90）h延長(zhǎng)為（18.39±1.19）h;莫西沙星和吡嗪酰胺的AUC0-t、Cmax和t1/2均增加;乙胺丁醇AUC0-t由（12.32±1.61）mg·L-1·h-1降低為（8.13±0.68）mg·L-1·h-1，Cmax降低65.46％;帕司煙肼中對(duì)氨基水楊酸的AUC0-t降低42.93％，Cmax由（81.02±2.31）m

6、g·L-1降低為（44.09±4.74）mg/L;帕司煙肼中異煙肼AUC0-t降低39.53％。
　　本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)治抗結(jié)核新方案五藥聯(lián)合使用時(shí)的血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)較各藥物單獨(dú)給藥時(shí)均有不同程度的改變，但是結(jié)合藥效學(xué)分析，聯(lián)合用藥時(shí)各藥物均達(dá)到了對(duì)MTB治療有效的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，莫西沙星和吡嗪酰胺比其各自單獨(dú)給藥時(shí)的峰濃度更高，在保證療效的同時(shí)需要注意觀察其藥物相關(guān)不良反應(yīng)，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。帕司煙肼、利福布汀、乙胺丁醇吸收雖有不

7、同程度的下降，但均高于各藥物對(duì)于MTB的最低抑菌濃度，提示能在確保對(duì)MTB有效情況下可減少相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生。
　　二、復(fù)治抗結(jié)核新方案大鼠肺組織藥動(dòng)學(xué)研究
　　本章采用MD技術(shù)結(jié)合HPLC-MS采集并測(cè)定復(fù)治抗結(jié)核新方案中五種藥物在正常SD大鼠肺組織的藥物濃度，并與各自藥物單獨(dú)給藥時(shí)肺部藥物濃度進(jìn)行比較，探索藥動(dòng)學(xué)變化特點(diǎn)，為臨床合理使用新方案提供肺組織藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)。Mfx、PZA、Dip、Rfb和EMB均采用HPLC-M

8、S法測(cè)定。分組與第一章相同，18只SD大鼠隨機(jī)分為6組，Mfx、Rfb、EMB、PZA和Dip五個(gè)單獨(dú)給藥組分別給藥40、30、90、150和120 mg/kg，五藥聯(lián)合給藥組，給藥劑量同單獨(dú)給藥組。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較聯(lián)合給藥與單獨(dú)給藥后五種藥物在肺組織中的藥動(dòng)學(xué)差異。
　　各自藥物在測(cè)定的線性范圍內(nèi)關(guān)系良好;提取回收率及日內(nèi)、日間精密度均符合方法學(xué)測(cè)定要求。聯(lián)合用藥與單藥組相比，五個(gè)藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生了明顯變化(P＜0.05)，

9、莫西沙星AUC0-∞增加79.62％;利福布汀Cmax降低38.20％;乙胺丁醇AUC0-t降低30.13％，Cmax由1.64+0.26 mg/L降低為1.12±0.06 mg/L;吡嗪酰胺、帕司煙肼（對(duì)氨基水楊酸）、帕司煙肼（異煙肼）AUC0-t、Cmax均增高。結(jié)合藥效學(xué)，本章研究發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)用藥相比，聯(lián)合用藥時(shí)莫西沙星、吡嗪酰胺、帕司煙肼肺組織濃度增高，提示對(duì)MTB作用增強(qiáng);而利福布汀、乙胺丁醇吸收雖有下降，但仍高于其各自對(duì)MTB