鹽酸咪唑苯脲復乳的研制及其在山羊體內(nèi)的藥動學研究.pdf

1、本研究以鹽酸咪唑苯脲為主要原料，旨在制備W/O/W型鹽酸咪唑苯脲復乳，并對該制劑進行質(zhì)量評價及藥代動力學研究。
　　 選用非離子表面活性劑Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188、EL-40及單甘脂等乳化劑，白油、橄欖油、大豆油等油相，明膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等輔料，經(jīng)單因素及正交試驗方法篩選，確定鹽酸咪唑苯脲復乳處方;用顯微鏡、粒度測定儀和粘度計檢測鹽酸咪唑苯脲復乳的形態(tài)、生成率、粒

2、徑及其分布和粘度;通過離心加速試驗和長期留樣觀察試驗考察鹽酸咪唑苯脲復乳的穩(wěn)定性;采用高效液相色譜法測定鹽酸咪唑苯脲復乳的藥物含量和體外釋放度，以對其進行質(zhì)量評價;確定Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188等為乳化劑，白油為油相，明膠為穩(wěn)定劑，內(nèi)外水相中乳化劑濃度分別為10％和7％，油水比例為7∶3，外水相與初乳比例為5∶5，蜂膠和穩(wěn)定劑用量分別為5％和10％時，復乳最穩(wěn)定，外觀呈乳白色;油鏡下鹽

3、酸咪唑苯脲復乳液滴呈球形，每個乳滴內(nèi)包有數(shù)量不等的小乳滴;經(jīng)粒度測定儀測定，其粒徑范圍為1-15μm，分布均勻且粘度較小;鹽酸咪唑苯脲復乳注射液經(jīng)離心加速和留樣觀察后仍為均勻乳白色液體，無絮狀沉淀析出;4℃和室溫放置6個月乳液未見分層，在60℃放置3個月后出現(xiàn)輕微分層;藥物含量和pH值無明顯變化;體外緩釋效果明顯，粘度、粒徑都有增大的趨勢，但仍在質(zhì)量標準規(guī)定范圍內(nèi)。
　　 在藥物代謝動力學試驗中，選取12只健康山羊，隨機分為兩組

4、，分別肌肉注射鹽酸咪唑苯脲粉針劑和鹽酸咪唑苯脲復乳注射液，給藥劑量均為1 mg/kg.b.w.。血漿樣品采用弱陽離子交換柱提取、凈化和濃縮，用反相高效液相色譜法測定其血藥濃度，色譜條件:HP Extend C18反相色譜柱（4.6 mm×150 mm，5μm）;0.1％三氟醋酸水溶液-乙腈(90∶10，V/V)混合液;紫外檢測波長:240 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:30℃;進樣量:20μL。試驗所得藥一時數(shù)據(jù)采用3p97藥

5、代動力學軟件分析處理。山羊肌肉注射鹽酸咪唑苯脲粉針劑和復乳注射液的藥一時數(shù)據(jù)均符合一級吸收一室模型，主要藥代動力學參數(shù)分別為t1/2ka0.400±0.012 h和4.089±0.082 h;t1/2β3.883±0.415 h和219.572±4.340 h;Tmax1.462±0.236h和23.946±2.153 h;Cmax0.680±0.014μg/mL和0.587±0.091μg/mL; AUC4.434±0.561(μg/

6、mL)*h和231.997±5.284(μg/mL)*h; CL/F(s)0.226±0.021 mg/kg/h/(μg/mL)和0.004±0.0001 mg/kg/h/(μg/mL);與肌注IMD粉針劑相比，肌注IMD復乳注射液后，Tmax延遲22.484 h，Cmax降低0.093μg/mL，t1/2β延緩215.689 h，AUC增加了227.563(μg/mL)* h。
　　 綜上所述，本文研制的IMD復乳注射液，穩(wěn)定