抗結(jié)核藥和抗真菌藥

1、1. Why can’t be applyed widely tetracyclines and chloramphenicols?2. Which differences are there in antimicrobial effects beteew tetracyclines and ckloramphenicols?3. Which are the main adverse effects of tetracycline

2、and chloramphenicol respectively?,Review,,Chapter 36 Sect. 1Antifungal Agents(抗真菌藥)Chapter 37 Sect.1Anti-tuberculosis Drugs(抗結(jié)核病藥),,To be master：the effects, uses and adverse reaction of anti-tuberculosis drugs in

3、the first line.To be familial with：the principle for use of anti-tuberculosis drugs; the effects, uses and adverse reaction of amphotericin B.To be known：the feature and uses of other antifungal agents and anti-tubercu

4、losis drugs in the second line.,Purpose and Requirement,Professional terms,抗結(jié)核病藥 Anti-tuberculosis Drugs異煙肼 isoniazid, INH；利福平 rifampicin；抗真菌藥 Antifungal Agents兩性霉素B amphotericin B,Chapter 37 section 1Anti-tuberc

5、ulosis Drugs (抗結(jié)核藥),一、分類：The first-line drugs：異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺The second-line drugs：對(duì)氨基水楊酸、卡那霉素、環(huán)絲氨酸等。The new type antituberculosis drugs：其它利福霉素類；第2代大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類等,抗結(jié)核藥 2,二、常用藥物（一）一線藥物 異煙肼(isoniazid, INH; 雷米封, ri

6、mifon)【Pharmacokinetics】Absorption：口服吸收快而完全。Distribution：穿透力強(qiáng)，分布廣(易入干酪組織，空洞，巨嗜細(xì)胞)，在胸腹水、腦脊液及淋巴結(jié)中濃度與血濃相似。Elimination：主經(jīng)肝乙酰化代謝為乙酰異煙肼及異煙酸后隨尿排出，尿中原形藥物少。異煙肼乙?；俣仍谌巳褐锌煞譃閮尚?。,Tab.,抗結(jié)核藥 3,【antibacterial effect】Antibacterial s

7、pectrum：僅結(jié)核分枝桿菌。Features：1）選擇性高2）抗菌力強(qiáng)：低抑高殺；對(duì)繁殖期 (殺)＞靜止期 (抑)；PAE長(zhǎng)(接觸24h，抑菌作用持續(xù)6~9d)3）穿透力強(qiáng)：易入各種結(jié)核病灶。Mechanism of action：不祥1、抑制DNA合成(促其降解)：影響其繁殖,抗結(jié)核藥 4,2、抑制分枝菌酸合成 (抑制?-酮酯酰載體蛋白合成酶)：使細(xì)菌胞壁喪失耐酸性和完整性，致菌體內(nèi)成分丟失而死亡。3、抑制菌膜磷脂合

8、成：增加胞膜通透性，降低其疏水性，菌體腫脹死亡。4、抑制某種酶：影響其代謝與生長(zhǎng)。Resistance： 單用易耐藥，但停藥一段時(shí)間后可恢復(fù)敏感性，與其它藥間無(wú)交叉耐藥性。耐藥機(jī)理不祥，可能是：①降低對(duì)藥物的通透性；②與分支菌酸合成有關(guān)的inhA基因突變。,抗結(jié)核藥 5,【Clinical uses】 防治各型結(jié)核之首選藥。早期輕癥或預(yù)防可單用，但規(guī)范治療需與它藥合用；對(duì)重癥病人(粟粒性結(jié)核、

9、結(jié)核性腦膜炎等)宜加大劑量，延長(zhǎng)療程，必要時(shí)注射給藥?！続dverse Effects】1、Symptoms of nervous system：多見(jiàn)于大劑 量，長(zhǎng)時(shí)間用藥，或慢乙?；筒∪?。,抗結(jié)核藥 6,表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、失眠、精神紊亂，興 奮、癲癇樣發(fā)作。外周神經(jīng)炎：步態(tài)不穩(wěn)、感覺(jué)異常、腱反射 亢進(jìn)

10、、肌肉痙攣。原因：促進(jìn)VitB6排泄或競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體對(duì)VitB6的利用→中樞GABA合成減少。防治：1）加服VitB6 ；2）有癲癇、精神病史者慎用。,,抗結(jié)核藥 7,2、Hepatotoxicity：易發(fā)于嗜酒者或快乙?；筒∪恕?表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶增高、黃疸、肝小葉壞死。 原因：INH 乙酰INH ?；瘎?肝毒性) 防治：定期查肝功，肝病者慎用。3、Others：胃腸反應(yīng)、過(guò)敏、血液造血系損害等?！綝r

11、ug interaction】1、本品抑制肝藥酶，可影響抗凝血藥、苯妥英鈉、擬交感胺的代謝。,,,抗結(jié)核藥 8,2、降壓藥肼屈嗪可抑制本品的代謝，增加本品的毒性。3、糖皮質(zhì)激素可降低本品血藥濃度。4、飲酒或與利福平合用可增加肝毒性(可能與誘導(dǎo)肝藥酶有關(guān))。,抗結(jié)核藥 9,利福平(rifampicin，RFP)【Pharmacokinetics】 Absorption：口服易吸收，但食物、對(duì)氨基水楊酸、巴比妥類可妨礙其吸收，宜空

12、腹口服。Distribution：穿透力強(qiáng)，分布廣(易入病灶及巨嗜細(xì)胞)，腦膜炎時(shí)腦脊液中可達(dá)血藥濃度的20%(可達(dá)有效濃度)。Elimination：主經(jīng)肝代謝為去乙?；Ｆ?仍有1/10的活性)，可經(jīng)膽汁排泄并形成腸肝循環(huán)。原形及代謝物可使尿、糞、淚、汗、痰紅染(橘紅色)。t1/2 1.5~5h，一次用藥有效血濃可維持8~12h?？烧T導(dǎo)肝藥酶。,抗結(jié)核藥 10,【antibacterial effect】Antibacter

13、ial spectrum：broad1、分枝桿菌：結(jié)核、麻風(fēng)、非典型高敏。2、多數(shù)細(xì)菌 (包括金葡菌)對(duì)之敏感：但對(duì)G+菌＜四環(huán)素；對(duì)G-桿菌＜氯霉素。3、其它：對(duì)某些病毒、砂眼衣原體也有效。Mechanism of action： 抑制病原體依賴DNA的RNA聚合酶→抑制mRNA合成?！飳?duì)人和動(dòng)物的RNA多聚酶幾無(wú)影響。,抗結(jié)核藥 11,Features：1、抗結(jié)核作用強(qiáng)：似INH，低抑高殺。2、穿透力強(qiáng)：

14、但在腦脊液中濃度＜INH。3、單用易耐藥，與細(xì)菌RNA多聚酶基因突變有關(guān)。宜與異煙肼、乙胺丁醇等合用?！綾linical use】1、各型結(jié)核：初治(+異煙肼)及復(fù)治(+乙胺丁醇)2、麻風(fēng)?。函熜л^好3、其它敏感菌感染：金葡菌感染、嚴(yán)重膽道感染（膽汁中濃度高）、砂眼、結(jié)膜炎、病毒性角膜炎等。,抗結(jié)核藥 12,【Adverse reaction】1、Gastrointestinal reaction(常見(jiàn))：惡心、嘔吐、腹痛、

15、腹瀉、腹脹等，但一般不重。2、Hepatic lesion：肝功下降、肝腫大、黃疸等。易發(fā)于原有肝病者、嗜酒者、合用異煙肼者。故嚴(yán)重肝病者禁用。3、“influenza syndrome”：大量間隔使用可出現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、肌肉酸痛等。不宜間隔用藥。4、Allergic reaction：皮疹、藥熱、白細(xì)胞減少、血小板減少等。,抗結(jié)核藥 13,5、 致畸 (for animals)：3月以內(nèi)孕婦禁用。6、Others：

16、偶致疲乏、嗜睡、頭昏、運(yùn)動(dòng)失調(diào)?！綝rug interaction】 可誘導(dǎo)肝藥酶加速自身及合用藥物（腎上腺皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、香豆素類抗凝血藥、磺酰脲類降血糖藥、維拉帕米、巴比妥類、洋地黃毒苷、奎尼丁、普萘洛爾、氯貝特、茶堿、美沙酮等）的代謝，合用時(shí)應(yīng)調(diào)節(jié)劑量。Other first line anti-tuberculosis drugs,Tab.,抗結(jié)核藥 14,（二）二線藥對(duì)氨基水楊酸（para

17、-aminosalicylic acid, PAS）Features1、僅對(duì)胞外結(jié)核桿菌有較弱的抑制作用。作用機(jī)理為競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶。2、分布廣，但難入巨嗜細(xì)胞及腦脊液。3、耐藥性產(chǎn)生較慢。4、不良反應(yīng)多而重：胃腸反應(yīng)、腎損害、過(guò)敏、肝損害、甲狀腺腫大。Other second line antituberculosis drugs,Tab.,抗結(jié)核藥 15,（三）新型抗結(jié)核藥1、利福霉素類(利福定、利福噴汀)：抗

18、菌譜同利福平，抗結(jié)核作用＞利福平，不良反應(yīng)同利福平，與利福平交叉耐藥。利福定穩(wěn)定性差，復(fù)發(fā)率高較少用；利福噴汀尚需臨床進(jìn)一步評(píng)價(jià)。2、氟喹諾酮類(氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星)：抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，對(duì)結(jié)核作用也較強(qiáng)，在巨噬細(xì)胞及呼吸道內(nèi)分布濃度高，目前主用于多重耐藥者的治療。但需注意光敏反應(yīng)。,抗結(jié)核藥 16,三、抗結(jié)核藥的用藥原則Early(早)：病損輕，易恢復(fù)；病變以滲出為主，藥物易透入；細(xì)菌繁殖旺盛，對(duì)藥物敏感。Combin

19、ation(聯(lián))：為增強(qiáng)療效，防止耐藥性產(chǎn)生，一般2~4聯(lián)。如：2HRZ/4HR；2HRZ/4HRE等標(biāo)準(zhǔn)療法。Sufficient quantum(適) :量不足易耐藥，過(guò)量易引起毒性。Whole range and regularity(規(guī))：有規(guī)律地全程指導(dǎo)用藥。切忌時(shí)用時(shí)停，隨意換藥。,,Chapter 36 section 1Antifungal Agents (抗真菌藥),,抗真菌藥 2,一、概述1、 fungou

20、s infections to be seen usually2、Classification of antifungal agents★抗生素類：灰黃霉素 多烯類：兩性霉素B、 制霉菌素★合成藥：唑類：咪唑類：咪康唑、酮康唑 　　　　　 三唑類：氟康唑、依曲康唑 嘧啶類：氟胞嘧啶

21、 丙烯胺類：特比萘芬,Tab.,,,,抗真菌藥 3,二、常用藥物（一）Antibiotics兩性霉素B（amphotericin B）【pharmacokinetics】Absorption：口服、肌注均難吸收，常靜滴。Distribution：血漿蛋白結(jié)合率>90%，難入腦脊液、胸水、羊水及房水。Elimination：主經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎緩慢排出，尿中原形約5%，t1/2 24~48h。,抗真菌藥 4,【antiba

22、cterial effect】Antibacterial spectrum：對(duì)所有真菌均有作用，但主對(duì)深部真菌作用強(qiáng)大。Mechanism of action：與真菌胞膜麥角固醇結(jié)合→胞膜透性↑Feature：低抑高殺。Resistance：深部真菌少見(jiàn)。但皮膚、毛發(fā)癬菌和曲霉菌屬對(duì)其耐藥。Mechanism of resistance：可能與胞膜麥角固醇含量減少有關(guān)。,抗真菌藥 5,【clinical use】靜滴：全身性

23、深部真菌感染(首選)鞘內(nèi)注射：真菌性腦膜炎口服：消化道感染局部：深部真菌引起的淺表感染【adverse reaction】 多而重1、靜滴反應(yīng)：寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、低血壓等。靜滴前需給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥；靜滴液中宜加少量糖皮質(zhì)激素。,抗真菌藥 6,2、腎毒性(腎小管上皮細(xì)胞膜含固醇)：可致血尿、蛋白尿、管型尿等，呈劑量依賴性，不宜與氨基甙類、環(huán)孢菌素等腎毒性藥合用。定期查尿。3、肝毒性：偶致急性肝壞死。定期

24、查肝功。4、過(guò)敏：偶致休克、皮疹等5、血液損害：可致低血鉀和低血鎂（促其排泄）、溶血(紅細(xì)胞膜含固醇)、血小板減少等。定期查血。6、鞘內(nèi)注射可致嚴(yán)重頭痛、發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直等（局部刺激）。,其它抗真菌抗生素,,,抗真菌藥 8,（二） Azoles antifumgal agents【basic feature】1、抗真菌譜廣：對(duì)深部及淺部真菌均有效。2、作用強(qiáng)：可抑制或殺滅真菌。3、作用機(jī)理為：抑制真菌甾醇-14-脫甲基酶系中

25、的細(xì)胞色素P450 抑制真菌麥角固醇的合成 胞膜受損4、毒性:咪唑類>三唑類(對(duì)人的P450親和力較小)【classification】,,,Tab.,抗真菌藥 9,【imidazoles used usually】【triazoles used usually】（三） Other antifungal agents嘧啶類：氟胞嘧啶丙烯胺類：特比萘芬,Tab.,Tab.,Tab.,對(duì)結(jié)核病的治療，一般主要

26、使用一線藥物，但當(dāng)結(jié)核菌對(duì)一線藥物產(chǎn)生了耐藥性時(shí)，則應(yīng)加用或改用二線藥物或氟喹諾酮類?！　?淺部真菌感染一般不嚴(yán)重，治療現(xiàn)多選咪唑類局部應(yīng)用；全身性深部真菌感染，危害較大，首選兩性霉素B靜滴；或合用氟胞嘧啶或酮康唑或三唑類；顱內(nèi)感染時(shí)應(yīng)用兩性霉素B作鞘內(nèi)注射。常見(jiàn)真菌感染與選藥,Summary,Tab.,1. Which drugs are the first line anti-tuberculosis drugs

27、?2. Why the principle for using anti-tuberculosis drugs are the early, to combine, sufficient quantum , whole range and regularity?3. Which drug is the first selected drug for treating general infection caused by fungi

28、?4. Which drugs can be used in treating general infection caused by fungi?,Questions,To prepare Lessonsfor Next Class,Chapter 38Anti-parasitics(抗寄生蟲(chóng)藥),Two types of metabolism for INH,Back,每日給藥法 兩型在療效、毒性上無(wú)顯著差異。,其它一線抗結(jié)