抗結(jié)核藥

1、第二節(jié)抗結(jié)核藥Tuberculostatic毛遠(yuǎn)博結(jié)核病治療進(jìn)展20世紀(jì)30年代前：治療結(jié)核病主要采取休息、增加營養(yǎng)提高抵抗力、多吸新鮮空氣相結(jié)合的衛(wèi)生營養(yǎng)療法。由于缺乏有效的抗結(jié)核桿菌藥，其治療受到了根本性的限制，治愈率僅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述營養(yǎng)療法為基礎(chǔ)，用物理方法壓縮肺組織促進(jìn)病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：隨著鏈霉素、異煙肼、利福平等大量抗結(jié)核藥的出現(xiàn)，化學(xué)療法逐漸成為治療結(jié)核病的

2、主要手段，并且取得了前所未有的療效。治愈率曾達(dá)90%，甚至100%。但近年來，由于多藥耐藥性結(jié)核桿菌的感染及治療不規(guī)范等多種原因，使結(jié)核病疫情回升，范圍變廣，重新成為危害人類健康的嚴(yán)重傳染病?？梗裕滤幏诸悾航Y(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染病。根據(jù)臨床應(yīng)用及作用特點(diǎn)可分為兩類：一線藥：異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇二線藥：氨硫脲卷曲霉素對氨水楊酸乙硫異煙胺卡那霉素前者療效較高、不良反應(yīng)較少；后者毒性較大、療效較差，主要與其

3、他抗結(jié)核病藥配伍，用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性或不能使用一線藥的患者。近年來，又開發(fā)研制出一些療效好、毒副作用相對較輕的抗ＴＢ藥，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。一抗結(jié)核藥分類(合成抗結(jié)核藥和抗結(jié)核抗生素）1合成抗結(jié)核藥：異煙肼（Isonizid）對氨基水楊酸(ParaaminosalicylicAcid)乙胺丁醇(Ethambutolhydrochlide)2抗結(jié)核抗生素：氨基糖苷類–鏈霉素、卡那霉素利福霉素環(huán)絲氨酸紫霉素卷曲霉素二代表藥

4、異煙肼Isonizid乙胺丁醇吡嗪酰胺對氨基水楊酸利福霉素鏈霉素(一)異煙肼Isonizid（雷米封rimifon）1結(jié)構(gòu)與化學(xué)名4吡啶甲酰肼（4Pyridinecarboxylicacidhydrazide）2發(fā)現(xiàn)1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌呼吸。代謝拮抗原理－發(fā)現(xiàn)對氨基水楊酸抑制結(jié)核桿菌呼吸研究NHCH=S基團(tuán)化合物的合成得到氨硫脲－以其為先導(dǎo)物得異煙醛縮氨硫。氨硫脲異煙醛縮氨硫異煙肼作用特點(diǎn)①高效、價(jià)廉②口服吸收好③

5、分子量小，穿透力強(qiáng)④大部分經(jīng)乙酰化代謝，存在快、慢乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度⑤為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用抗菌機(jī)制抑制分枝桿菌細(xì)胞壁分枝菌酸合成，減弱結(jié)核桿菌的耐酸能力；抑制結(jié)核分枝桿菌膜磷脂的合成，改變膜通透性有殺菌和抑菌作用易產(chǎn)生耐藥性，強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生代謝（1）主要代謝物為N乙酰異煙肼異煙肼乙酰化速度因基因差異而不同，故使用劑量因按病人需要調(diào)節(jié)（2）具有肝毒性－乙酰肼用途對結(jié)

6、核桿菌有抑制殺滅的作用－各類活動(dòng)型結(jié)核?。貏e適合于結(jié)核性腦膜炎單用早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用其他類型的結(jié)核病不良反應(yīng)與防治長期應(yīng)用有①外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀I(lǐng)NH致VitB6缺乏，用VitB6少量預(yù)防②肝損害乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙酰化多見，定期復(fù)查肝功能（二）鹽酸乙胺丁醇Ethambutolhydrochlide1結(jié)構(gòu)和化學(xué)名(2R2R’)()22’(12乙二亞氨基）雙1丁醇二鹽酸鹽理化性質(zhì)鑒別:NaOH溶液

7、與CuSO4試液反應(yīng)，－生成深藍(lán)色絡(luò)合物代謝代謝為醇，進(jìn)一步氧化為酸。用途治療對異煙肼，鏈霉素有耐藥性的肺結(jié)核多與異煙肼，鏈霉素合用?？咕鷻C(jī)制對繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng)較少長期—球后視神經(jīng)炎，與劑量有關(guān)每日15mgkg發(fā)生率低定期作眼科檢查吡嗪酰胺(pyrazinaePZA)特點(diǎn)：口服吸收迅速酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性長期大量應(yīng)用有肝毒性，聯(lián)合用藥

8、參與短程療法，不良反應(yīng)明顯減少對氨基水楊酸(Para—aminosalicylicAcid，PAS)1.不易透人細(xì)胞和腦脊液(除腦膜炎時(shí))。2.在肝內(nèi)乙?；瘻缁?，與異煙肼合用，可競爭乙?；福巩悷熾掠坞x濃度增高，產(chǎn)生協(xié)同作用。3.耐藥性形成緩慢，停藥后可較快恢復(fù)敏感性。4.常與異煙肼合用，治療各種結(jié)核病。對氨基水楊酸5.不良反應(yīng)發(fā)生率高(10%~30%)，但毒性小。(1)胃腸道反應(yīng)(2)易在尿中析出結(jié)晶損害腎臟，堿化尿液可防止，腎功能

9、不良者慎用。(3)抑制凝血酶原生成，與口服抗凝血藥合用時(shí)應(yīng)注意出血。利福霉素大環(huán)內(nèi)酰胺抗生素由鏈絲菌發(fā)酵液中分離出的利福霉素A、B、C、D、E等物質(zhì)結(jié)構(gòu)特征（1）27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺，（2）萘核，（3）平面芳香核與立體脂肪鏈連成橋環(huán)抗菌譜3.G球菌：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌作用強(qiáng)。4.G—球菌：腦膜炎球菌、淋球菌有效。5.高濃度對天花病毒、沙眼衣原體有抑制作用。對利福霉素SV結(jié)構(gòu)改造得利福平作用機(jī)制抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA

10、聚合酶(DDRP)達(dá)到抑菌和殺菌的作用DDRP的抑制導(dǎo)致在RNA起始鏈的阻斷RNA聚合酶(DDRP)結(jié)構(gòu)中－蛋白質(zhì)的芳香氨基酸－含兩個(gè)Zn原子的酯酶體內(nèi)過程口服吸收快、完全，食物或PAS同服可減少吸（同服需間隔8——12小時(shí)）穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布廣經(jīng)乙?；x，與INH有協(xié)同作用肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝主要從膽汁排泄分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色臨床應(yīng)用各種類型結(jié)核病聯(lián)用麻風(fēng)病耐藥金葡菌等敏感菌引起感染腦膜炎球菌及流感嗜血桿

11、菌引起的腦膜炎膽道感染眼藥水治療砂眼、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)胃腸刺激反應(yīng)較常見肝損害少數(shù)人出現(xiàn)，用藥期間要定期檢查肝功能與異煙肼合用時(shí)發(fā)生率增加過敏反應(yīng)致畸胎作用孕期禁用其代謝產(chǎn)物為磚紅色，故可使糞、尿、淚、痰、汗液呈紅色，應(yīng)告知病人，以免病人驚恐鏈霉素(Streptomycin)最早應(yīng)用的抗結(jié)核藥?？菇Y(jié)核作用僅次于異煙肼和利福平。1.穿透力弱，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及纖維化、干酪化和厚壁空洞病灶，不易透過血腦屏障，對結(jié)核性腦膜炎療效差。2.對浸潤性

12、肺結(jié)核、粟粒性肺結(jié)核療效好。鏈霉素(Streptomycin)3.易產(chǎn)生耐藥性，必須聯(lián)合用藥。4.長期應(yīng)用，應(yīng)注意對第8對腦神經(jīng)的毒性。5.用于重癥結(jié)核病，如結(jié)核性腦膜炎、播散性結(jié)核，作為聯(lián)合用藥的一種。第二節(jié)抗結(jié)核病藥應(yīng)用原則1.早期用藥(1)早期病灶內(nèi)結(jié)核桿菌生長繁殖旺盛，對藥物敏感。(2)病灶內(nèi)血流供應(yīng)充分，藥物易于滲入。(3)發(fā)病初期機(jī)體抵抗力強(qiáng)，有助于控制病變的進(jìn)展。2.聯(lián)合用藥目的：①發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效。②減少每種藥物用

13、量，降低毒性。③延緩耐藥性，殺滅耐藥菌。采用二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)。常用三聯(lián)嚴(yán)重肺結(jié)核病如粟粒性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎宜采用三聯(lián)或四聯(lián):異煙肼利福平乙胺丁醇異煙肼乙胺丁醇鏈霉素異煙肼鏈霉素對氨基水楊酸3.全程規(guī)律合理用藥結(jié)核桿菌可長期處于靜止?fàn)顟B(tài)，需要長期規(guī)律用藥，使細(xì)菌在浸潤生長期被抑制或殺滅，避免復(fù)發(fā)。1.長期療法(1)強(qiáng)化治療期，約需3個(gè)月，選用強(qiáng)效藥聯(lián)合，二聯(lián)、三聯(lián)或四聯(lián)，盡快控制癥狀，使痰菌轉(zhuǎn)陰，促進(jìn)病灶吸收穩(wěn)定。1.長期療法（2）鞏固