噻唑并[3,2-α]嘧啶類衍生物作為LYP抑制劑及抗癌小分子的設計、合成及生物評價.pdf

1、噻唑嘧啶類化合物因其廣泛的生物活性而越來越受到關注，本文以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架為基礎，以本課題組之前的研究為基礎，分別探究該類型化合物的LYP抑制活性和抗腫瘤活性。
　　免疫系統(tǒng)的調節(jié)對維持人體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用，免疫反應過強或過弱都會導致疾病的產(chǎn)生，LYP特異性地在淋巴細胞中表達，是TCR信號通路的重要調控因子，功能獲得型突變的LYP多見于自身免疫疾病患者，因而開發(fā)LYP抑制劑對治療Ⅰ型糖尿病、風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑

2、狼瘡等免疫反應過強導致的疾病有重大意義。
　　本課題組在2014年報道了一個以噻唑并[3，2-a]嘧啶骨架為結構母核的化合物A15，該化合物具有較好的體外LYP抑制活性且具有一定的體內外選擇性，本文基于A15的結構進行結構改造，設計并合成了兩個系列15個結構類似的化合物并初步評價了所有化合物的LYP抑制活性，發(fā)現(xiàn)了四個活性優(yōu)于先導化合物A15的化合物，構效關系研究表明，與噻唑并[3，2-a]嘧啶相連的苯環(huán)是活性必需基團，R1為-O

3、H，R2為-Ph，R3為4-COOH-Ph時活性較好。
　　本課題組于2015年報道了一個饒丹寧類抗癌化合物Ⅰ，該化合物對K562，MDA-MB-231，PC-3腫瘤細胞株具有一定的抗增殖能力，本文基于該化合物結構進行結構改造，以噻唑并[3,2-a]嘧啶替換先導物的繞丹寧骨架并對側鏈進行修飾，設計并合成化合物16個，之后應用MTT法評價活性化合物的抗腫瘤活性，從中發(fā)現(xiàn)化合物12，15對特定細胞株的抗腫瘤活性優(yōu)于先導化合物Ⅰ。