流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系研究及嘧啶類衍生物合成.pdf

1、對(duì)流感藥物的疏忽引發(fā)了全球性的藥物短缺問題。目前市場(chǎng)上只有2種主要的流感藥物。同時(shí)，對(duì)禽流感的擔(dān)心，促使各國(guó)政府采取了相應(yīng)的藥物儲(chǔ)備措施，結(jié)果導(dǎo)致流感藥物的需求變得更加緊張。不過(guò)這也帶來(lái)了一個(gè)積極的結(jié)果：流感藥物研究領(lǐng)域開始復(fù)蘇。自從1983年確定了流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的晶體結(jié)構(gòu)及其與天然底物唾液酸的共晶結(jié)構(gòu)以來(lái)，流感病毒NA抑制劑的研究，尤其是其唾液酸類似物的研究取得了突破性進(jìn)展。對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的了解允許人們進(jìn)行分子模擬研究，進(jìn)而設(shè)

2、計(jì)開發(fā)高效、高選擇性的抑制劑。而定量構(gòu)效關(guān)系研究是藥物設(shè)計(jì)的一種重要方法，它對(duì)于設(shè)計(jì)和篩選生物活性顯著的藥物以及闡述藥物的作用機(jī)理等具有指導(dǎo)作用。
　　本文綜述了流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑和定量構(gòu)效關(guān)系方法的研究進(jìn)展；利用2D-QSAR和3D-QSAR技術(shù)對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行了定量構(gòu)效關(guān)系研究和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；實(shí)現(xiàn)了對(duì)部分目標(biāo)化合物的成功合成，以期得到具有較高生物活性的新型抗流感藥物小分子結(jié)構(gòu)。本文的主要內(nèi)容和研究成果

3、如下：
　　1.運(yùn)用分子距離矢量(MEDV)和三維全息原子場(chǎng)作用矢量(3D-HoVAIF)這兩種描述子結(jié)合逐步線性回歸(SMR)、多元線性回歸(MLR)建模技術(shù)分別對(duì)兩個(gè)神經(jīng)氨酸酶抑制劑樣本體系進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征和建模分析。通過(guò)對(duì)建模結(jié)果進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)運(yùn)用3D-HoVAIF所建模型，相對(duì)于MEDV所建模型不論是在估計(jì)能力還是預(yù)測(cè)能力都較理想。初步說(shuō)明描述子MEDV相對(duì)于3D-HoVAIF不適用于神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)表征。
　　2.

4、進(jìn)一步運(yùn)用3D-HoVAIF描述子和逐步線性回歸(SMR)、多元線性回歸(MLR)建模技術(shù)對(duì)40個(gè)嘧啶類抑制劑體系進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征和建模分析，通過(guò)變量篩選和回歸分析最終得到了得到了5變量的定量構(gòu)效關(guān)系模型，建模結(jié)果為R=0.923，SD=1.146，R2CV=0.679，SDCV=1.513?？梢钥闯鲈撃Ｐ途哂辛己玫姆€(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。從而進(jìn)一步說(shuō)明3D-HoVAIF描述子能夠準(zhǔn)確描述神經(jīng)氨酸酶抑制劑的結(jié)構(gòu)信息，適用于該類分子的結(jié)構(gòu)表征。<

5、br>　　3.為了深入分析3D-HoVAIF對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑樣本集的表達(dá)和建模性能，采用優(yōu)化算法將123個(gè)含氮雜環(huán)類抑制劑樣本分為兩部分，即訓(xùn)練集和測(cè)試集各為100和23個(gè)樣本。利用3D-HoVAIF對(duì)100個(gè)神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，然后采用逐步回歸對(duì)變量進(jìn)行篩選后，運(yùn)用偏最小二乘技術(shù)建立模型。結(jié)果：復(fù)相關(guān)系數(shù)(R2)，交互校驗(yàn)的復(fù)相關(guān)系數(shù)(Q2)和模型的均方根誤差分別為R2=0.705，SD=0.936，Q2=0.65

6、7，并對(duì)文獻(xiàn)中23個(gè)藥物和設(shè)計(jì)的36個(gè)化合物進(jìn)行了活性預(yù)測(cè)，說(shuō)明該模型對(duì)內(nèi)部樣本活性的估計(jì)能力和對(duì)外部樣本活性的預(yù)測(cè)能力均較好。表明三維全息原子場(chǎng)作用矢量能較好表征該類分子結(jié)構(gòu)信息值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。
　　4.在36個(gè)設(shè)計(jì)化合物的活性預(yù)測(cè)值中，嘧啶類衍生物和環(huán)己烯類衍生物均表現(xiàn)出較高的生物活性，從中篩選出六個(gè)嘧啶類衍生物即4-羥基-2-巰基-6-甲基嘧啶、6-甲基-2,4-二羥基嘧啶、4-羥基-2-甲氧基-6-甲基嘧啶、4-羧基-